Инструкция по применению ДАЗЕЛ КИТ (DAZEL KIT)

Азитромицин является первым представителем подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды, и по своей химической структуре отличающиеся от эритромицина. Механизм действия азитромицина состоит в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S- субъединицей рибосом и предотвращения транслокации пептидов. Оказывает антибактериальное действие на Neisseria gonorrhoea и Chlamydia trachomatis.

Секнидазол является синтетическим производным нитроимидазола, оказывает противопротозойное и противомикробное действия. Он имеет селективную токсичность на анаэробные микроорганизмы в основном за счет нитрогруппы. Взаимодействует с ДНК, вызывает нарушение спиральной структуры, разрыв нитей, подавление синтеза нуклеиновых кислот и гибель клетки. Эффективен в отношении Trichomonas vaginalis и микроорганизмов, вызывающих бактериальные вагиниты (Gardnerella vaginalis и анаэробы).

Флуконазол - это первый представитель класса синтетических триазольных противогрибковых средств, являющийся мощным селективным ингибитором грибкового фермента 14-а-деметилазы, зависимого от печеночного цитохрома Р450. Фунгистатическое действие флуконазола заключается в препятствии перехода ланостерола в эргостерол. Последующая потеря нормальных стеринов в грибковой клетке коррелирует с накоплением 14-а-метилстеринов в грибках и прекращению их размножения. Процесс деметилирования в клетках млекопитающих гораздо менее чувствителен к флуконазолу, который эффективен в отношении Candida albicans.

Азитромицин:

• при приеме внутрь препарат быстро всасывается в ЖКТ и широко распространяется по организму, биодоступность равна приблизительно 37%. C_max в сыворотке крови достигается через 2-3 ч после приема препарата. Показатель связывания с белками плазмы крови зависит от концентрации препарат в плазме крови и составляет 51% при концентрации 0.02 мкг/мл и 7% при концентрации 2 мкг/мл. Основной путь элиминации препарата – билиарный. Особенно высокая концентрация азитромицина была выявлена в желчи человека. С желчью препарат выводится в неизмененном виде. Также в желчи были выявлены 10 метаболитоп, которые образовывались с помощью N- и 0- деметилирования, гидроксилирования колец дезозамипа и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными. После приема азитромицина в течение недели, около 6% принятой дозы начинает выводиться с мочой в неизмененном виде.

Секнидазол:

• после приема внутрь однократной дозы, равной 2 г секнидазола в форме таблеток по 500 мг, медленно и полностью абсорбируется, C_max в сыворотке была получена через 3 ч, средняя продолжительность действия составляет приблизительно от 17 до 29 ч;
• у пациентов, страдающих амебиазом и жиардиазом, ответная реакция на лечение наблюдается при дозе 2 г в один день;
• пациентам, страдающим печеночным амебиазом требуется лечение от 5 до 7 дней. Он связывается только в 15% с плазменными протеинами. Секнидазол хорошо распределяется по всему организму, приблизительное время его распространения составляет 10 мин, не обнаруживался в больших концентрациях в плацентарной ткани. Из-за медленного всасывания, он может оставаться в кишечнике более продолжительное время и борется in situ в кишечнике против таких паразитов, как жиардия и амеба. T_1/2 из плазмы составляет около 25 ч. Выведение происходит медленно, в основном с мочой (около 50% от принятой дозы).

Флуконазол:

• биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. C_max в плазме крови достигается в течение 1-2 ч после приема внутрь. Стабильная концентрация достигается в течение 5-10 дней после приема дозы 50-400 мг 1 раз/сут. Введение нагрузочной дозы (день 1), состоящей из 2 суточных доз привело к концентрациям в плазме, близким к стационарным на второй день. Кажущийся V_d флуконазола приблизительно равен общему объему жидкости тела. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%). T_1/2 составляет около 30 ч. Флуконазол выводится в основном с мочой, примерно 80% принятой дозы выводится в неизмененном виде, около 11% - в виде метаболитов. На фармакокинетику флуконазола заметно влияет снижение функции почек. Существует обратная зависимость между T_1/2 и клиренсом креатинина. Может потребоваться уменьшение дозы флуконазола у больных с нарушенной функцией почек. 3-часовой сеанс гемодиализа снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.

• бактериальные вагиниты, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами.

Азитромицин:

• 1 таблетка за 1-2 ч до еды.

Секнидазол:

• 2 таблетки во время еды.

Флуконазол:

• 1 таблетка до или после еды.

Этот комплекс предназначен для однократного приема в один день всех компонентов. Необходимость повторного лечения определяется лечащим врачом индивидуально.

Во время клинических испытаниий азитромицина были выявлены следующие нежелательные явления:

• нарушения со стороны крови и лимфатической системы, болезни уха и ушного лабиринта, расстройства ЖКТ, гепатобилиарной системы, кожи и подкожных тканей, головная боль, головокружение, сонливость, судороги, тромоцитопения, агрессивность, возбуждение, беспокойство, нервозность, бессонница, парестезии, астения, тахикардия, аритмия с желудочковой тахикардией, удлинение интервала QT, изменение цвета языка, запор, псевдомембранозный колит, транзиторный подъем уровня билирубина, аминотрансфераз печени, холестатическая желтуха, гепатит, реакции гиперчувствительности (покраснение, кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, фоточувствительность), мультиформная эритема, артралгия.

Флуконазол обычно хорошо переносится. У некоторых больных во время лечения флуконазолом отмечались дисфункции почек и печени, у пациентов без определенных факторов риска функции печени возвращались к исходному уровню после прекращения приема флуконазола. Спектр печеночных реакций варьирует от легкой степени в переходных состояниях до клинических гепататитов, холестазов и внезапной печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были отмечены в основном у пациентов с тяжелыми сопутсвующими заболеваниями (в основном СПИД или злокачественные опухоли) и часто при приеме нескольких препаратов одновременно. Активность сывороточных трансаминаз повышалась более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы у 1% пациентов, принимавших флуконазол в клинических испытаниях. Эти повышения были зафиксированы у пациентов с тяжелыми заболеваниями, преимущественно СПИДом или со злокачественными новообразованиями, большинство из которых принимали несколько сопутствующих препаратов, в том числе и гепатотоксические. Случаи аномально повышенной активности трансаминаз были у пациентов, принимающих флуконазол одновременно с одним или несколькими из следующих препаратов:

• рифампицин, фенитоин, изониазид, вальпроевая кислота, или гипогликемические препараты сульфонилмочевины.

Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с лечением вагинита, у пациентов, получавших однократную дозу флуконазола, равную 150 мг, были:

• головная боль (13%), тошнота (7%) и боль в животе (6%). Другие побочные эффекты с частотой равной или большей, чем 1%, включали диарею (3%), диспепсию (1%), головокружение (1%) и извращение вкуса (1%). Большинство побочных эффектов были легкой и средней степени тяжести. В очень редких случаях - отек Квинке и анафилактические реакции.

Было установлено, что секнидазол вызывает наиболее часто нарушения пищеварения, тошноту, гастралгию, изменение вкуса (металлический), глоссит, стоматит; сыпь, крапивницу; умеренную лейкопению, которая исчезает после прекращения лечения; в отдельных случаях головокружение, нарушение координации и атаксию, парестезии, сенсорно-моторный полиневрит.

Побочные действия при терапии препаратами набора Дазел Кит:

• головная боль, головокружение;
• тошнота, рвота, абдоминальные боли, неприятный привкус во рту, диарея, метеоризм;
• тяжелые проявления гепатотоксичности у пациентов с заболеваниями печени, холестатическая желтуха;
• кожные высыпания, токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек;
• лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения;
• повышение активности печеночных трансаминаз;
• нарушение координации движения, атаксия, парестезия, полиневропатия.

• гиперчувствительность к азитромицину, эритромицину или любому антибиотику группы макролидов;
• гиперчувствительность к флуконазолу или любому другому компоненту препарата;
• гиперчувствительность к производным нитроимидазола;
• беременность и период лактации;
• органические заболевания ЦНС;
• тяжелые нарушения функции печени и почек;
• патологические изменения картины периферической крови (в том числе в анамнезе);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Азитромицин

Следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени и сердечных аритмиях. Сообщается о следующих побочных действиях при приеме антибиотиков группы макролидов:

• желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию и трепетание-мерцание (желудочков), у пациентов с удлиненным QT интервалом. Крайне редко на фоне лечения азитромицином может быть трепетание-мерцание (желудочков) и последующий инфаркт миокарда у лиц, имевших в анамнезе аритмию. Данных об использовании Азитромицина пациентами с нарушенной функцией почек нет и поэтому таким пациентам назначать препарат следует с осторожностью.

Секнидазол:

• в период лечения необходимо избегать применение алкоголя.

Флуконазол:

• препарат следует с осторожностью назначать при нарушении функций печени и почек. Доза препарата должна быть уменьшена для пациентов с нарушенной функцией почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности – 1/2 обычной дозировки.

Применение в педиатрии

Таблетки Дазел Кит в педиатрической практике не применяются.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Во время лечения набором необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности.

Симптомы:

• усиление побочных действий.

Лечение:

• симптоматическое.

Азитромицин

При одновременном применении азитромицина с препаратами спорыньи возможно развитие эрготизма поэтому одновременное применение азитромицина с алкалоидами спорыньи не рекомендуют.

При одновременном применении с циклоспорином азитромицин препятствует метаболизму последнего, вызывает повышение значений C_max и AUC циклоспорина. Следовательно увеличивается риск развития побочных и токсических реакций, вызываемых циклоспорином. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном назначении этих препаратов. Если одновременное применение необходимо, требуются мониторинг концентраций циклоспорина и соответствующая коррекция дозы.

Одновременный прием антацидов с азитромицином не влияет на общую биодоступность, но Сmax азитромицина в сыворотке снижается приблизительно на 25%. Изменения фармакокинетики азитромицина при применении циметидина за 2 ч до применения азитромицина отсутствовали. Не было зафиксировано случаев фармакокинетического взаимодействия с цетиризином, а также никаких существенных изменений в интервале QT.

Не оказывает влияния на фармакокинетику диданозина в стационарном состоянии у ВИЧ-положительных больных, по сравнению с плацебо. Одновременное применение азитромицина с эфавирензом или индинавиром не вызывало любого значимого фармакокинетического взаимодействия.

У пациентов, получавших одновременно азитромицин, или другой азалид-связанный антибиотик, и дигоксин возможно повышение уровня дигоксина. Азитромицин, принимаемый однократно в дозе 1000 мг и многократно в дозе 1200 мг или 600 мг оказывает незначительное влияние на фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина или его метаболита глюкуронида. Тем не менее, прием азитромицина увеличивает концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническое значение этого открытия не ясно, но оно может оказаться полезным для пациентов с ВИЧ.

Одновременное применение аторвастатина и азитромицина (500 мг/сут) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови. Достоверное влияние на концентрации в плазме крови карбамазепина и его активного метаболита у пациентов, применявших одновременно азитромицин, отсутствует.

Азитромицин не влиял на антикоагуляционный эффект варфарина, принимавшегося здоровыми добровольцами. Получены сообщения о потенцировании антикоагуляционного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, применяющих пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Азитромицин существенно не влияет на фармакокинетику метилпреднизолона.

Одновременное применение азитромицина не приводит к изменению фармакокинетики флуконазола. Однако наблюдается снижение C_max азитромицина, что не имело клинического значения.

Секнидазол

При одновременном применении секнидазола с антикоагулянтами действие последних может усиливаться. Увеличение антикоагулянтного эффекта и риска при приеме перорально вызваны снижением катаболизма в печени. Необходимы более частый контроль уровня протромбина и мониторинг МНО, коррекция дозы пероральных антикоагулянтов во время лечения секнидазолом и 8 дней после отмены секнидозола.

При одновременном применении секнидазола с дисульфирамом возможно развитие паранойяльных реакции и психоза; с этанолом – возможно развитие эффектов, сходных с действием дисульфирама или эффект антабус (повышение температуры, покраснение, рвота, тахикардия). Необходимо избегать приема алкоголя, а также лекарств, содержащих спирт.

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид). При одновременном применении с препаратами лития секнидазол повышает его концентрацию в плазме крови. При сочетании с амоксициллином увеличивается активность в отношении Helicobacter pylori.

Флуконазол

При одновременном применении с кумариновыми антикоагулянтами отмечается увеличение протромбинового времени. В пострегистрационных исследованиях были сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Необходим постоянный контроль протромбинового времени у больных, применяющих антикоагулянты кумаринового ряда. Может понадобиться корректировка дозы вафарина.

Совместное применение флуканозола и пероральных гипогликемических средств больных сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии. Флуконазол снижает метаболизм толбутамида, глибурида и глипизида, и повышает плазменные концентрации этих препаратов. При применении флуконазола одновременно с теми или иными пероральными препаратами производных сульфонилмочевины, необходимо следить за уровнем сахара в крови и при необходимости корректировать дозу препаратов сульфонилмочевины.

При одновременном применении с рифампицином отмечается укорочение периода полувыведения флуконазола. Необходимо соответствующим образом повышать дозу флуконазола при их одновременном использовании.

Флуконазол повышает концентрацию фенитоина. Необходим мониторинг уровня фенитоина у пациентов, принимающих одновременно флуконазол и фенитоин.

При одновременном применении с циклоспорином флуконазол может значительно повысить концентрацию циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почек с и без почечной недостаточности. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется определять концентрацию циклоспорина в крови.

Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации теофиллина у пациентов, одновременно получающих теофиллин и флуконазол.

Одновременный прием флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозе ниже 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под строгим контролем врача.

При назначении мидазолама внутрь применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах по сравнению с флуконазолом, который вводился в/в. Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, который метаболизируется системой цитохрома Р450, дозу последнего необходимо снизить, а за состоянием здоровья пациента установить постоянное наблюдение. Флюконазол увеличивает AUC триазолама (однократная доза) примерно на 50%, C_max на 20-32%, и увеличивает T_1/2 на 25-50% из-за ингибирования метаболизма триазолама. Возможны корректировки дозы триазолама.

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5 - нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через одну неделю. Дозировка амитриптилина/ нортриптилина может быть скорректирована, если это необходимо.

Имел место один смертельный случай возможного взаимодействия флуконазола и фентанила. Флуконазол значительно задерживает выведение фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируется через CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такими, как флувастатин. Если сопутствующая терапия необходима, пациент должен наблюдаться у врача на симптомы миопатии, рабдомиолиза и увеличения креатининкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, если отмечен рост креатининкиназы или диагностируется или подозревается миопатия/рабдомиолиза.

Препарат хранить в недоступном для детей и в защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С.