Инструкция по применению ДИВИГЕЛЬ (DIVIGEL)

Эстрогенный препарат. Активный ингредиент - синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует сниженные уровни эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая, таким образом, симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии.

Трансдермальное применение эстрадиола в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего холестерина без изменения соотношения холестерин/ЛПВП. Эффективность Дивигеля для коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальном периоде такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.

Всасывание и распределение

При нанесении Дивигеля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в системный кровоток. Нанесение препарата на площадь 200–400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат наносится на большую площадь, степень всасывания значительно снижается. Некоторое количество эстрадиола все-таки задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно высвобождается в системный кровоток.

Трансдермальное нанесение эстрадиола в дозе 1 мг (1 г Дивигеля) создает C_max в плазме крови приблизительно 157 ммоль/л. Соответствующая средняя концентрация за интервал между приемом препарата составляет 112 ммоль/л. Соответствующая средняя С_min в плазме крови составляет 82 ммоль/л.

Устойчивый показатель биодоступности составляет 82 % в сравнении с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.

Метаболизм и выведение

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря этому колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены значительно меньше, чем при использовании пероральных эстрогенов.

Во время лечения Дивигелем соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0.4-0.7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов это соотношение обычно падает до уровня менее 0.2.

Выводится в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче также обнаруживаются небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.

• симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов при естественной или искусственной менопаузе и других эстрогендефицитных состояниях;
• профилактика постменопаузного остеопороза.

Дивигель назначают для длительной или циклической терапии. Начальная доза, как правило, составляет 1 г геля (что соответствует 1 мг эстрадиола) в сутки. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентов (в зависимости от клинического состояния после 2-3-х циклов дозу можно корректировать:

• от 500 мг до 1.5 г геля в сутки (что соответствует от 500 мкг до 1.5 мг эстрадиола в сутки).

У пациенток с интактной маткой необходимо комбинировать Дивигель с адекватной дозой прогестерона соответственно длительности приема, например, 12-14 дней подряд в течение месяца или постоянно, для предотвращения развития эстрогенстимулированной гиперплазии эндометрия.

Дивигель в разовой дозе наносится 1 раз/сут на кожу нижней части передней стенки живота, либо поочередно на правую или левую ягодицы. Площадь нанесения равна по величине 1-2 ладоням. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, гениталии, а также на раздраженные участки кожи. После нанесения препарата нужно дать гелю подсохнуть.

Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза, вымыть руки сразу же после нанесения геля.

Если пациентка забыла вовремя нанести гель, необходимо сделать это как можно быстрее, однако не позже, чем в течение 12 ч от момента нанесения препарата согласно установленному расписанию. Если прошло более 12 ч, то нанесение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения.

Со стороны эндокринной системы:

• часто - отеки, увеличение массы тела.

Со стороны пищеварительной системы:

• часто - тошнота, рвота, желудочные колики;
• редко - изменения функции печени и желчевыделения.

Со стороны репродуктивной системы:

• часто - вагинальные кровотечения или выделения;
• нечасто - нарушение либидо, рак молочной железы.

Со стороны ЦНС:

• часто - головная боль;
• нечасто - мигрень, эмоциональная лабильность.

Дерматологические реакции:

• часто - раздражение кожи;
• редко - кожная сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• редко - повышение АД, тромбоэмболия вен.

• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли яичников, матки, эндометрия;
• вагинальные кровотечения неясной этиологии;
• гиперплазия эндометрия (не подвергавшаяся лечению);
• тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии);
• острая тромбоэмболия артерий в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, ишемический инсульт);
• заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
• порфирия;
• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или другим компонентам препарата.

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование (включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при применении препарата.

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования. Частота и набор методов, входящих в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Женщин необходимо информировать, о каких изменениях в их молочных железах следует сообщать лечащему врачу. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и с учетом индивидуальных клинических особенностей в каждом отдельном случае.

Терапию следует немедленно прекратить в случае, если обнаружены противопоказания и при возникновении следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функций печени, выраженное повышение АД, новые приступы мигренеподобной головной боли.

При приеме эстрогенов в течение длительного времени без добавления гестагенов повышается риск развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Таким образом, у пациенток с интактной маткой применение Дивигеля следует сочетать с циклическим назначением гестагенов.

Во время приема Дивигеля в комбинации с прогестагеном у 80-90% женщин наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения со средней продолжительностью 5-6 дней.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациенты с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в особо внимательном наблюдении, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Дивигеля в крови.

У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы заместительной гормональной терапии.

Известно о повышении риска возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни в постменопаузе у женщин, применяющих эстрогены.

Применение эстрогенов может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функций печени.

Следует тщательно наблюдать за пациентами с гипертриглицеридемией, применяющих ЗГТ.

Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеин-связанного йода концентрации Т₄ (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т₃ (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т₃ снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т₄ и Т₃ изменяются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и других связывающих протеинов, например, кортикоид-связывающий глобулин (КСГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы может повышаться (ангиотензин/ренин-субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмин).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.

Симптомы:

• боль в молочных железах, вздутие живота, тревожность, раздражительность.

Лечение:

• отмена препарата или снижение дозы.

В литературе есть данные о том, что эстрогены могут снижать эффект антигипертензивных, гипогликемических препаратов и антикоагулянтов.

Сопутствующее применение препаратов, индукторов печеночных ферментов (барбитуратов, карбамазепина, гризеофульвина и рифампицина) может снижать уровень эстрадиола в плазме крови.

Ритонавир и нелфинавир, хоть и являются сильными ингибиторами печеночных ферментов, при одновременном применении с эстрогенами оказывают, наоборот, индуцирующий эффект.

Растительные препараты, содержащие траву зверобоя продырявленного, могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

При трансдермальном применении препарат минует эффект "первого прохождения" через печень, соответственно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, принятые внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера вагинального кровотечения.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.