Инструкция по применению ЭДНИТ (EDNYT)

Эналаприла малеат является действующим веществом препарата Эднит®. После всасывания, эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – пептидилдипептидаза катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что вызывает увеличение активности ренина в плазме крови (благодаря отмене блокирования высвобождения ренина по механизму отрицательной обратной связи), и снижению секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II, поэтому Эднит® также может блокировать деградацию брадикинина, пептида с сильным сосудорасширяющим действием. Поскольку считается, что механизм снижения Эднитом® артериального давления – это подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, Эднит® оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина.

Прием Эднита® пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению кровяного давления как в положении лежа, так и в положении сидя, без значимого увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая постуральная артериальная гипотензия наблюдается нечасто. У некоторых пациентов оптимальное снижение кровяного давления достигается через несколько недель терапии. Резкая отмена Эднита® не приводит к быстрому увеличению артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно наступает через 2-4 часа после приема внутрь индивидуально подобранной дозы Эднита®. Начало антигипертензивного действия обычно фиксируется через один час, а максимальное снижение артериального давления – через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность эффекта зависит от дозы. Однако было показано, что при приеме препарата в рекомендуемых дозах его антигипертензивное и гемодинамическое действие сохранялось в течение не менее 24 ч.

В исследованиях гемодинамики с участием пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией снижение кровяного давления сопровождалось снижением периферического сосудистого сопротивления с увеличением сердечного выброса и небольшим или нулевым изменением частоты сердечных сокращений. После приема Эднита® наблюдалось увеличение почечного кровотока, скорость гломерулярной фильтрации не изменялась. Признаков задержки натрия или воды не наблюдалось. Однако у пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения она обычно возрастала в ходе терапии.

В краткосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с заболеванием почек, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, после приема Эднита® наблюдалось снижение содержания альбумина и IgG в моче, а также общего белка в моче.

У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и принимающих препараты дигиталиса и диуретики, лечение препаратом Эднит® было ассоциировано со снижением периферического сосудистого сопротивления и кровяного давления. Сердечный выброс повышался, в то время как частота сердечных сокращений (которая обычно повышена у пациентов с сердечной недостаточностью) снижалась. Давление в концевых легочных капиллярах также было снижено. Улучшалась переносимость физической нагрузки и степень тяжести сердечной недостаточности по критериям Нью-йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). В ходе длительной терапии эти эффекты сохранялись.

У пациентов с сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести Эднит® замедлял прогрессирование дилятации сердца/сердечной недостаточности, что подтверждается снижением конечного диастолического и систолического объема левого желудочка и увеличением фракции выброса. Применение Эднита® после инфаркта миокарда может предупредить развитие дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

Эднит® оказывает благопрятный эффект на мозговое кровообращение у больных с гипертензией и хроническим заболеванием мозговых сосудов.

При приеме внутрь всасывается около 60% эналаприла, максимальные концентрации эналаприла в сыворотке наблюдаются через 1 ч после приема. Прием пищи не влияет на всасывание.

После всасывания при пероральном введении эналаприл быстро и в большей степени гидролизуется до эналаприлата, сильного ингибитора ангиотензин-превращающего фермента. Максимальные концентрации эналаприлата в сыворотке наблюдаются через 3-4 ч после приема внутрь таблетки эналаприла. У пациентов с нормальной функцией почек стабильные концентрации в сыворотке достигались после 4-х дней приема препарата. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер, небольшое количество проникает через плаценту и в грудное молоко.

Период полувыведения эналаприлата составляет 11 ч. Преимущественно почками – 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник – 33%, (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата).

Удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.

Максимальный эффект препарата отмечается через 6-8 ч. Эффект сохраняется в течение 24 ч. Максимальный клинический эффект достигается через 2-4 недели.

Почечная недостаточность

Воздействие эналаприла и эналаприлата у пациентов с почечной недостаточностью увеличивается. У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) AUCэналаприлата в равновесном состоянии примерно в два раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после приема дозы 5 мг 1 раз/сут. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ?30 мл/мин) AUC возрастает примерно в 8 раз. Кроме того, при этом увеличивается период полувыведения эналаприлата после длительного приема эналаприла малеата и увеличивается время достижения равновесного состояния. Эналаприлат можно вывести из общего кровотока путем гемодиализа. Диализный клиренс составляет 62 мл/мин.

• эссенциальная гипертония любой степени тяжести;
• реноваскулярная гипертензия (в составе комбинированной терапии);
• сердечная недостаточность;
• профилактика ишемии миокарда и симптоматической сердечной недостаточности у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤35%).

Поскольку прием пищи не влияет на всасывание таблеток Эднит®, их можно принимать до, во время или после еды.

Эссенциальная артериальная гипертензия:

• начальная доза – 5 мг, максимальная - 20 мг, в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии, прием один раз в день. При легкой артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг. При более тяжелой артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг.

Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в день. Дозу можно постепенно увеличивать, в зависимости от индивидуальной переносимости. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг/сут.

Поскольку у пациентов с реноваскулярной гипертензией после приема ингибитора АПФ может развиться резкое падение кровяного давления или почечная недостаточность (увеличение содержания азота мочевины сыворотки или уровня креатинина сыворотки, острая почечная недостаточность), прием Эднита® следует начинать с более низкой дозы (рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже). Затем дозу следует постепенно увеличивать в зависимости от индивидуальной переносимости и под строгим наблюдением врача. Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, одновременно получающих диуретики .

Одновременный прием диуретиков при артериальной гипертензии

У пациентов, одновременно получающих диуретики, после приема первой дозы Эднита® по причине дегидратации или избыточного выведения хлорида натрия из организма может развиться симптоматическая артериальная гипотензия.

Следовательно, за 2 или 3 дня до начала лечения Эднитом® следует отменить диуретик. Если это невозможно, рекомендуется начинать лечение Эднитом® с дозы 5 мг или ниже. В этом случае, в течение первых нескольких часов после приема препарата пациент должен оставаться под наблюдением врача из-за возможного развития симптоматической артериальной гипотензии.

Применение при почечной недостаточности

Обычно при почечной недостаточности увеличивают интервалы между приемами эналаприла или уменьшают дозировку.

* Эти пациенты обычно находятся на гемодиализе.

Эналаприл выводится при гемодиализе. В дни, когда гемодиализ не проводится, дозы следует корректировать в зависимости от влияния препарата на кровяное давление.

При лечении симптоматической сердечной недостаточности Эднит® следует назначать в комбинации с препаратами дигиталиса, диуретиками или бета-блокаторами. В этом случае перед началом лечения Эднитом® дозу диуретика снижают.

Начальная доза Эднита® составляет 2,5 мг. Прием начальной дозы должен проходить под строгим наблюдением врача для выявления начального действия препарата на артериальное давление. В случае отсутствия симптоматической артериальной гипотензии, возникающей вследствие начала терапии Эндитом® сердечной недостаточности (или при её успешном лечении), дозу следует постепенно увеличивать до обычной поддерживающей дозы 10-20 мг в один или два приема, в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Максимально допустимая доза составляет 40 мг в сутки в два приема.

Титрование дозы рекомендуется проводить в течение от 2 до 4 недель или в течение более короткого периода времени при быстром положительном результате. Перед началом и в течение терапии Эднитом® следует регулярно контролировать артериальное давление, функцию почек, содержание калия и натрия сыворотки, поскольку возможно развитие артериальной гипотензии с последующим нарушением функции почек.

Предлагаемая схема титрования дозы Эднита® у пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка

*При лечении пациентов с почечной недостаточностью или принимающих диуретики следует предпринимать особые меры предосторожности.

Поскольку у пациентов пожилого возраста часто ухудшается функция почек, дозу следует подбирать в соответствии с рекомендациями по подбору дозы при почечной недостаточности.

Очень часто (>1/10):

• головокружение, нарушение зрения, астения, кашель, тошнота.

Часто (>1/100 дo<1/10): головная боль, депрессия, гиперкалиемия, дисгевзия (извращение вкусовых ощущений), стенокардия, боль в груди, аритмия, тахикардия, синкопе, артериальная гипотензия (в том числе, ортостатическая гипотензия), диспноэ, диарея, боль в животе, сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отек (лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани), усталость, увеличение содержания креатинина в крови

Нечасто (>1/1 000 дo<1/100):

• анемия (включая апластическую и гемолитическую), гипогликемия, гипонатриемия, повышенная возбудимость, спутанное состояние сознания, сонливость, бессонница, парестезия, звон в ушах, приливы, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска), ринорея, боль в горле, хрипота, бронхоспазм/астма, непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор,гастрит, сухость во рту, пептическая язва, гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция, мышечные судороги, нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, импотенция, недомогание, гипертермия, увеличение содержания мочевины в крови.

Редко (>1/10 000 дo <1/1 000):

• нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, подавление деятельности костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные нарушения системы крови, необычные сновидения, нарушения сна, синдром Рейно, легочные инфильтраты, ринит, альвеолит аллергический/ эозинофильная пневмония, стоматит/афтозные язвы слизистой оболочки щеки, глоссит, печеночная недостаточность, гепатит (гепато-целлюлярный или холестатический), гепатит, (в т.ч. некроз печени), холестаз (в т.ч. с желтухой), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, эритродермия, олигурия, гинекомастия, снижение содержания гемоглобина, снижение гематокрита, повышение активности «печеночных» ферментов, увеличение содержания билирубина в крови.

Очень редко (1/10,000):

• ангионевротический отек тонкой кишки.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек, в анамнезе, связанный с предыдущим применением ингибиторов АПФ (аллергическая реакция с резким отеком губ, лица, шеи и, возможно рук, ног, сопровождающаяся удушьем и охриплостью голоса);
• беременность и период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;

— трансплантация почек;

• одновременный прием лития и эналаприла.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Обычно при почечной недостаточности увеличивают интервалы между приемами эналаприла или уменьшают дозировку.

* Эти пациенты обычно находятся на гемодиализе.

Эналаприл выводится при гемодиализе. В дни, когда гемодиализ не проводится, дозы следует корректировать в зависимости от влияния препарата на кровяное давление.

Противопоказан при трансплантации почек.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Прием алкоголя усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Эднит®, симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается чаще, если у пациента снижен ОЦК, например, при приеме диуретиков, ограничении потребления соли с пищей, гемодиализе, диарее или рвоте. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у больных с сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью (или без таковой). Её возникновение наиболее вероятно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которые принимают петлевые диуретики в высоких дозах, в результате чего развивается гипонатриемия или функциональная почечная недостаточность. Лечение этих пациентов следует начинать под наблюдением врача, а также тщательно контролировать их состояние при корректировке дозы Эднита® и/или диуретика.

Аналогичный подход следует применять при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца или ишемическими нарушениями мозгового кровообращения, у которых резкое снижение кровяного давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, при необходимости, сделать внутривенное вливание физиологического раствора.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое можно проводить в обычном режиме, если после нормализации объема циркулирующей крови кровяное давление также увеличивается.

У пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким кровяным давлением при приеме Эднита® может наблюдаться дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект известен и обычно не является поводом для прекращения лечения. При развитии клинических проявлений артериальной гипотензии может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или отмене диуретика и/или Эднита®.

Как и все сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с обструкцией клапанов или выносящего тракта левого желудочка и избегать их приема в случае кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

В случае нарушения функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу Эднита® следует скорректировать в соответствии с клиренсом креатинина пациента, а затем – в соответствии с ответом пациента на лечение. Общепринятой практикой при лечении таких пациентов является регулярный контроль содержания калия и креатинина сыворотки крови.

При терапии Эднитом® отмечены случаи почечной недостаточности, в основном, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ранее диагностированной болезнью почек, в том числе, со стенозом почечных артерий. При ранней диагностике и правильном лечении почечная недостаточность, ассоциированная с терапией Эднитом®, обычно полностью проходит.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых ранее не было диагностировано заболевание почек, наблюдалось увеличение содержания мочевины и креатинина крови при назначении Эднита® одновременно с диуретиком. Могут потребоваться снижение дозы Эднита® и/или отмена диуретика. В этой ситуации увеличивается вероятность развития сопутствующего стеноза почечных артерий.

Существует риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, принимающих ингибиторы АПФ. Ухудшение функции почек может развиться на фоне небольшого изменения клиренса креатинина. У этих пациентов лечение следует начинать с низких доз под строгим наблюдением врача, с осторожностью титруя дозу и контролируя функцию почек.

Имеется небольшой опыт назначения эналаприла пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки. По этой причине назначение Эднита® таким пациентам не рекомендуется.

На фоне приема ингибиторов АПФ в редких случаях развивался синдром, который начинался с холестатической желтухи, перетекающей в молниеносный некротический гепатит и (иногда) смерть. Механизм этого синдрома не известен. Если у пациента, получающего ингибитор АПФ, развивается желтуха или значительно увеличивается активность «печеночных» ферментов, следует отменить ингибитор АПФ и назначить соответствующее лечение.

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, были отмечены нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек без прочих осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Эднит® следует с большой осторожностью назначать пациентам с коллагенозом, принимающим иммунодепрессанты, аллопуринол или прокаинамид, или с несколькими из перечисленных осложняющих факторов, в особенности, если у пациента уже нарушена функция почек.

У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые, в ряде случаев, не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При назначении Эднита® таким пациентам рекомендуется периодический контроль содержания лейкоцитов в крови, и пациент должен сообщать лечащему врачу о любом признаке инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, наблюдались ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Отек может развиться в любой момент лечения. В таких случаях следует срочно отменить Эднит® и контролировать состояние пациента. Перед выпиской пациента должна быть уверенность в полном исчезновении всех симптомов. В случае отека только лица и губ лечение обычно не требуется, хотя антигистаминные препараты способствуют исчезновению этих симптомов.

Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если отек затрагивает язык, голосовую щель или гортань, это может привести к обструкции дыхательных путей, поэтому следует немедленно начинать соответствующую терапию, например, подкожные инъекции раствора эпинефрина 1:

• 1000 (0,3 мл - 0,5 мл), и принимать меры по предотвращению обструкции дыхательных путей.

У пациентов, ранее перенесших ангионевротический отек по какой-либо другой причине, при приеме ингибитора АПФ риск ангионевротического отека может возрастать.

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время Hymenopteraдесенсибилизации, наблюдались опасные для жизни анафилактические реакции. Этих реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибитора АПФ во время десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ в ходе афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с абсорбцией на декстран-сульфат, наблюдались опасные для жизни анафилактические реакции. Этих реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибитора АПФ во время ЛПНП-афереза.

Анафилактические реакции наблюдались у пациентов на гемодиализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (таких как AN69^®) при приеме ингибитора АПФ. У этих пациентов следует рассмотреть возможность использования мембраны другого типа или антигипертензивного средства другого класса.

У больных сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует контролировать уровень гликемии.

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, наблюдался кашель. Кашель обычно непродуктивный, непрекращающийся и проходящий после отмены лечения ингибиторами АПФ. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать кашель, возникающий при приеме ингибиторов АПФ.

У пациентов, подвергающихся обширному оперативному вмешательству или действию анестезии, вызванной средствами, которые снижают артериальное давление, Эднит® ингибирует образование ангиотензина IIвследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вызванная этим механизмом, ее можно скорректировать путем увеличения объема циркулирующей крови.

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ было отмечено увеличение содержания калия сыворотки крови. В группе риска развития гиперкалиемии находятся пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, а также пациенты, одновременно принимающие калийсберегающие диуретики, пищевые добавки с калием или содержащие калий заменители хлорида натрия; или пациенты, принимающие другие лекарственные препараты, вызывающие увеличение содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременный прием вышеназванных средств считается целесообразным, рекомендуется постоянно контролировать содержание калия сыворотки крови.

В случае непереносимости лактозы следует учитывать, что одна таблетка 2,5 мг содержит 102 мг лактозы моногидрата, таблетка 5 мг – 100 мг, таблетка 10 мг – 95 мг, и таблетка 20 мг – 90 мг лактозы моногидрата.

Эднит® может влиять на способность вождения автомобиля и на работу с механизмами, особенно в начале лечения. Следовательно, следует индивидуально подобрать режим приема препарата, который не мешал бы вождению автомобиля и видам деятельности с повышенным риском травматизма, с учетом возникновения внезапного головокружения и усталости.

Симптомы:

• выраженная артериальная гипотензия, вплоть до развития коллапса, острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

Лечение:

• положить больного на спину и приподнять ему ноги. По возможности, сделать внутривенное вливание ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов, промывание желудка, прием адсорбентов и натрия сульфата. Выведение препарата из общего кровотока возможно путем гемодиализа. Кардиостимуляция показана при брадикардии, не поддающейся другому лечению, необходим контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови.

При одновременном приеме тиазидных диуретиков и Эднита® их гипотензивный эффект, по крайней мере, суммируется. Эднит® может снизить или предотвратить развитие гипокалиемии, вызываемой тиазидными диуретиками.

Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызываемую приемом диуретиков. Калийсберегающие диуретики (напр., спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки с калием или содержащие калий заменители хлорида натрия могут вызывать значимое увеличение содержания калия в сыворотке крови. Если по причине выраженной гипокалиемии показан сопутствующий прием этих препаратов, их следует назначать с осторожностью и часто контролировать содержание калия в сыворотке крови

Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к дегидратации и риску артериальной гипотензии при начале приема Эднита®. Гипотензивный эффект может быть уменьшен путем отмены диуретика, увеличения ОЦК или приема соли или начала терапии эналаприлом с низких доз.

Одновременный прием этих средств может усилить гипотензивное действие Эднита®. Одновременный прием нитроглицерина и других нитратов или других сосудорасширяющих средств может привести к еще большему снижению артериального давления.

Сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и токсических эффектах при одновременном приеме препаратов лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием диуретиков и ингибиторов АПФ может привести к еще большему увеличению концентрации лития и увеличить риск токсического действия лития. Одновременный прием препаратов лития и Эднита®. не рекомендуется, но при необходимости такой комбинации следует тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков может привести к еще большему снижению артериального давления.

Длительный прием НПВП может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибитора АПФ. НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект на увеличение содержания калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях развивается острая почечная недостаточность, особенно велика вероятность такой реакции у пациентов с нарушенной функцией почек, например, у пациентов пожилого возраста или страдающих от обезвоживания.

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Результаты эпидемиологических исследований позволяют предположить, что одновременный прием ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического действия с риском гипогликемии. Этот эффект наиболее вероятен в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Эднит® можно безопасно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, используемых в кардиологии), тромболитиками и бета-блокаторами.

По рецепту.

Хранить при температуре от 15^оС до 25^оС в недоступном для детей месте.

• 2 года (для дозировок 2.5 и 5 мг), 3 года (для дозировок 10 и 20 мг).