Инструкция по применению ЭПИРАМАТ-ТЕВА (EPIRAMAT-TEVA)

Противоэпилептический препарат, относится к классу сульфамат-замещенных моносахаридов. Снижает частоту возникновения потенциала действия, характерную для нейронов в состоянии стойкой деполяризации. Это указывает на зависимость блокирующего эффекта топирамата в отношении натриевых каналов от состояния нервной клетки. Способствует повышению активности GABA в отношении некоторых видов GABA-рецепторов (включая GABA α-рецепторы), а также регулирует работу самих GABA α-рецепторов.

Неактивен в отношении метил-D-аспартата, воздействующего на NMDA-рецепторы.

Все перечисленные эффекты являются дозозависимыми при концентрации активного вещества в крови от 1 до 200 мкмоль с минимумом активности при дозе 1-10 мкмоль.

Оказывает угнетающее действие на активность некоторых ферментов карбоангидразы, но данный эффект проявляется слабее, чем у ацетазоламида.

Всасывание

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь в дозе 400 мг C_max в плазме достигается через 2 ч.

Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на его биодоступность, которая составляет около 80%.

После однократного перорального приема фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным и составляет 20-30 мл/мин. В пределах дозы 100-400 мг AUC возрастает пропорционально дозе.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови-13-17 %. Средний V_d - 0.55-0.8 л/кг - для разовой дозы до 1200 мг. Данный показатель зависит от пола:

• у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин.

Метаболизм и выведение

Метаболизм осуществляется в печени посредством глюкуронирования, гидроксилирования и процесса гидролиза, в результате чего образуется 6 фармакологически неактивных метаболитов.

После многократного приема в дозе 50 мг и 100 мг 2 раза/сут T_1/2 составляет 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Плазменный и почечный клиренс топирамата снижается у пациентов с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин); также плазменный клиренс снижается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, получающих дополнительную терапию, линейна, при этом клиренс не зависит от дозы, а C_ss в плазме повышается пропорционально дозе.

У детей более высокий клиренс и более короткий T_1/2. Следовательно, концентрация топирамата в плазме для одинаковой дозы (мг/кг) может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми.

При проведении гемодиализа происходит выведение препарата из плазмы крови.

Эпилепсия

• в качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);
• в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 6 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

• профилактика приступов мигрени у взрослых.

Применение препарата Эпирамат-Тева для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 16 лет

Титрование необходимо начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу необходимо увеличить в течение 1 или 2 недель по 25 или 50 мг/сут, вводимыми двумя равными дозами. Доза и степень титрования зависят от клинического исхода. Рекомендуемая начальная итоговая доза для монотерапии Эпираматом-Тева у взрослых с впервые выявленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, а максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг. Данные рекомендации к дозе применимы для всех взрослых, включая пожилых, при отсутствии основного почечного заболевания.

Дети в возрасте 6-16 лет

Лечение детей в возрасте 6 лет и старше следует начинать с дозы 0.5-1 мг/кг на ночь в течение первой недели. Затем дозу необходимо увеличить в течение 1 или 2 недель по 0.5 или 1 мг/кг/сут в 2 приема в равных дозах. Доза и интервал при титровании дозы зависят от клинической ситуации. Рекомендуемая начальная доза для монотерапии топираматом у детей в возрасте 6 лет и старше с впервые выявленной эпилепсией составляет 3-6 мг/кг/сут. Если диагноз парциальные эпилептические приступы установлен впервые, возможен прием препарата в дозе 500 мг/сут. Длительность лечения определяется формой, тяжестью заболевания и корректируется лечащим врачом.

В составе комплексной терапии: лечение эпилепсии (с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто)

Взрослые и дети старше 16 лет

Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг каждый вечер в течение первой недели. Затем дозу следует увеличить с интервалом 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели до 25-50 мг/сут в 2 приема. У некоторых пациентов может быть достигнут необходимый эффект при приеме препарата в данной дозе 1 раз/сут.

Обычная суточная доза составляет 200-400 мг в 2 приема.

Эти рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при условии, что они не страдают заболеваниями почек.

Мигрень

Взрослые и дети старше 18 лет

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики мигрени составляет 100 мг/сут в 2 приема. Титрование дозы следует начинать с 25 мг каждый вечер в течение первой недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 нед. на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата в 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут. Несмотря на это, прием разных доз может иметь благоприятный эффект у некоторых пациентов, другим пациентам следует с осторожностью увеличивать дозу из-за повышенной частоты побочных эффектов.

Курс лечения определяется лечащим врачом.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• нефроуролитаз;
• гиперкальциурия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 6 лет (в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата в этой возрастной группе).

Противопоказание:

• печеночная недостаточность.

У пациентов с нарушениями функции печени препарат Эпирамат-Тева следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Противопоказания:

• почечная недостаточность;
• нефроуролитаз.

Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения C_ss в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у пациентов с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схему подбора дозы следует ориентировать на клинический эффект (т.е. степень контроля припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления C_ss в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии препаратом Эпирамат-Тева очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Противоэпилептические препараты, включая и Эпирамат-Тева, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих Эпирамат-Тева в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях Эпирамат-Тева постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Эпирамат-Тева, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Нарушение функции почек

Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения C_ss в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у пациентов с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схему подбора дозы следует ориентировать на клинический эффект (т.е. степень контроля припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления C_ss в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии препаратом Эпирамат-Тева очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Нефролитиаз

У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени препарат Эпирамат-Тева следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Расстройства настроения/депрессия

При лечении препаратом Эпирамат-Тева наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептических препаратов, включая Эпирамат-Тева, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении препарата Эпирамат-Тева описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата Эпирамат-Тева. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении препарата Эпирамат-Тева как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включает прекращение приема препарата Эпирамат-Тева, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении препарата Эпирамат-Тева может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, прием топирамата может привести к снижению концентрации гидрокарбонатов в крови в среднем на 4 ммоль/л при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Эпирамат-Тева. Уровень снижения концентрации обычно небольшой или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении препарата у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и в педиатрической практике - в дозе около 6 мг/кг/сут). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации бикарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Воздействие топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении препаратом Эпирамат-Тева рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата Эпирамат-Тева.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при лечении препаратом Эпирамат-Тева, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л, наблюдалась у 0.4% пациентов, получавших топирамат.

Гемодиализ

Т.к. препарат выводится из плазмы крови при гемодиализе, следует назначать дополнительно препарат в дозе примерно равной половине суточной дозы в дни проведение гемодиализа. Дополнительную дозу назначают в несколько приемов в начале и в конце проведения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза зависит от характеристик оборудования для гемодиализа.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы:

• судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение:

• промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия.

Влияние Эпирамата-Тева на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием препарата Эпирамат-Тева с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их C_ss в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Эпирамат-Тева к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C_meph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Эпирамат-Тева в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Эпирамат-Тева может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Эпирамат-Тева в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы препарата. Результаты этого взаимодействия представлены в следующей таблице:

Добавляемый ПЭП	Концентрация ПЭП	Концентрация Эпирамат- Тева
Фенитоин	↔**	↓
Карбамазепин	↔	↓
Вальпроевая кислота	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НИ
Примидон	↔	НИ

↔- отсутствие эффекта

** - повышение концентрации у единичных больных

↓ - снижение концентрации в плазме

НИ - не исследовалось

Другое лекарственное взаимодействие

Дигоксин:

• в исследовании с применением однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Эпирамат-Тева уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене препарата Эпирамат-Тева больным, принимающим дигоксин, следует особенно тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС:

• рекомендуется не принимать Эпирамат-Тева вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Пероральные контрацептивы:

• в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором применяли комбинированный препарат, содержащий норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Эпирамат-Тева в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Эпирамат-Тева 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациентов, получающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Эпирамат-Тева. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий:

• у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме препарата Эпирамат-Тева в дозе 200 мг/сут. У пациентов с маниакально-депрессивным психозом применение препарата Эпирамат-Тева в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении препарата Эпирамат-Тева и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Гидрохлоротиазид:

• при совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и препарата Эпирамат-Тева (96 мг) у здоровых добровольцев происходит увеличение C_max топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим Эпирамат-Тева, может потребовать коррекции дозы препарата Эпирамат-Тева. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида существенно не изменялись при сопутствующей терапии препаратом Эпирамат-Тева.

Метформин:

• при одновременном приеме препарата Эпирамат-Тева и метформина у здоровых добровольцев происходит увеличение C_max и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Эпирамат-Тева не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата Эпирамат-Тева у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Пиоглитазон:

• при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и препарата топирамата здоровым добровольцам было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также, для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническое значение этих данных не установлено. При совместном назначении пациентам препарата Эпирамат-Тева и пиоглитазона следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Другие препараты:

• одновременное применение препарата Эпирамат-Тева с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Эпирамат-Тева следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефротилиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Рисперидон:

• исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением препарата Эпирамат-Тева здоровым добровольцам и пациентам с маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 мг или 400 мг в сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, уменьшается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Глибенкламид:

• было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с препаратом Эпирамат-Тева (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении препарата Эпирамат-Тева AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов - 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения С_mах. При назначении препарата Эпирамат-Тева больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Вальпроевая кислота:

• комбинированное применение препарата Эпирамат-Тева и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением препарата Эпирамат-Тева изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Комбинированное применение препарата Эпирамат-Тева и вальпроевой кислоты у больных сопровождается гипотермией (непреднамеренное снижение температуры тела менее 35°С) с гипераммонемией или без нее. Этот побочный эффект у пациентов, получающих совместную терапию препарата Эпирамат-Тева и вальпроатом, может произойти после начала лечения препаратом Эпирамат-Тева или после увеличения ежедневной дозы препарата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия:

• для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между препаратом Эпирамат-Тева и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований.

Результаты этого взаимодействия суммированы в следующей таблице:

Добавляемое лекарственное средство	Концентрация добавляемого лекарственного средстваa	Концентрация топираматаa
Амитриптилин	увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%	не исследовалось
Дигидроэрготамин (перорально и п/к)	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	не исследовалось
Пропранолол	увеличение Cmax 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение Cmax на 9% и 16%, увеличение AUC на 9 и 17% соответственно (для пропранолола 40 мг и 80 мг каждые 12 ч)
Суматриптан (перорально и п/к)	↔	не исследовалось
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25%, уменьшение AUC дезацетилдилтиазема на 18% и ↔ для N- деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч)b	↔

a - выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (≤ 15% от исходных данных);

b - при многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.