порошок лиофилизир. д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/в/в введен. 16.43 мг: фл. 100 мг 1 шт.Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для в/в введения белого цвета.
| 1 фл. | |
| инфликсимаб | 16.43 мг |
Вспомогательные вещества: сахароза, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия гидрофосфата дигидрат, полисорбат 80.
100 мг - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
Инфликсимаб является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое свободно высокоаффинно связывается как с растворимой, так и с трансмембранной формой фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), не способно нейтрализовать лимфотоксин-α (TNF-β).
In vivo инфликсимаб быстро образует устойчивые комплексы с человеческим TNF-α, при этом происходит снижение биоактивности TNF-α.
В суставах пациентов с ревматоидным артритом были обнаружены повышенные количества TNF-α, что коррелировало с высокой активностью заболевания. Применение Фламмэгиса при ревматоидном артрите снижало инфильтрацию пораженных участков хряща воспалительными клетками, а также экспрессию молекул-медиаторов клеточной адгезии, тормозило хемотаксис и деградацию тканей. После лечения Фламмэгисом у пациентов отмечалось снижение сывороточных уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ); у пациентов с исходно сниженным гемоглобином отмечалось повышение данного показателя. У пациентов с псориазом при лечении Фламмэгисом наблюдалось уменьшение эпидермального воспаления, нормализация дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. При кратковременном использовании у пациентов с псориатическим артритом Фламмэгис уменьшал количество Т-лимфоцитов и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и пораженной псориатическим процессом коже.
Значимых отличий между препаратом Фламмэгис и эталонным препаратом выявлено не было. Равная доля пациентов в группе Фламмэгис [60.9% (184/302)] и эталонной группе [58.6% (178/304)] достигли клинического ответа, соответствующего критерию улучшения на 20% Американской коллегии ревматологов (ACR20), к 30 неделе.
Всасывание и распределение
При однократном введении препарата в дозах 3, 5, и 10 мг/кг средние Cmax составили 77, 118 и 277 мкг/мл, соответственно.
По результатам клинических исследований с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом в сравнении с эталонным препаратом соотношение Cmax в плазме крови в равновесном состоянии составило 101.47% и AUCt - 104.10%.
Результаты исследования с участием пациентов с ревматоидным артритом подтверждают результаты исследования эквивалентности фармакокинетики, также демонстрируя идентичность показателей Cmin и Cmax, свойственных препарату Фламмэгис и эталонному препарату на протяжении исследования.
Vd в равновесном состоянии не зависел от вводимой дозы, что указывало на преимущественное распределение инфликсимаба в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени установлено не было.
Метаболизм и выведение
Пути выведения инфликсимаба описаны не были. Неизмененный инфликсимаб не обнаруживался в моче.
Средний конечный T1/2 при применении указанного диапазона доз колебался от 8 до 9.5 дней. У большинства пациентов удавалось обнаружить инфликсимаб в сыворотке в течение, по меньшей мере, 8 недель после однократного введения в рекомендуемой дозе.
Существенных различий клиренса или Vd, зависящих от возраста или массы тела, у пациентов с ревматоидным артритом обнаружено не было.
Лечение должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения МКА.
Фламмэгис предназначен для в/в введения у взрослых пациентов (старше 18 лет).
Ревматоидный артрит
Препарат вводится посредством в/в инфузии в дозе 3 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0-2-6-й неделе и в последующем с интервалом 8 недель.
Фламмэгис назначают в комбинации с метотрексатом.
Анкилозирующий спондилит
Препарат вводится посредством в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в режиме 0-2-6-я неделя терапии и далее с интервалом 8 недель. Если пациент не отвечает на терапию, дополнительных инфузий инфликсимаба производить не следует.
Повторное назначение при ревматоидном артрите
В случае возврата клинических проявлений заболевания, Фламмэгис может быть повторно назначен в период до 16 недель после последней инфузии.
Повторное назначение при анкилозирующем спондилите
При необходимости повторного применения Фламмэгиса при этих заболеваниях рекомендуется введение препарата каждые 6-8 недель.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось. В клинических испытаниях не наблюдалось существенных возрастных отличий в показателях клиренса и объема распределения. Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек/печени
Применение препарата Фламмэгис у этой группы пациентов не исследовалось. Каких-либо указаний по дозированию нет.
Способ введения
Препарат вводят в/в, в течение 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с применением инфузионной системы со стерильным апирогенным фильтром, который имеет низкую белковосвязывающую активность (размер пор 1.2 мкм или меньше). Продолжительность инфузии может быть уменьшена для снижения риска инфузионных реакций, особенно, если подобные реакции возникали раньше.
Правила приготовления инфузионного раствора
1. Нужно рассчитать дозу, необходимое количество флаконов Фламмэгиса (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и объем растворителя.
2. Содержимое каждого флакона следует растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го (0.8 мм) или меньшего калибра. Перед введением растворителя с флакона нужно снять пластиковую крышку и протереть пробку 70% спиртом. Иглу шприца ввести во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направить по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор ротацией флакона до растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительного и энергичного взбалтывания. Не встряхивать! При растворении может образоваться пена. Раствор должен постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество полупрозрачных частичек, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют непрозрачные частички, или раствор с измененным цветом использованию не подлежит.
3. Далее нужно довести общий объем раствора Фламмэгиса до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, следует забрать объем, который равняется объему приготовленного раствора Фламмэгиса (на воде для инъекций). После этого медленно прибавить приготовленный ранее раствор Фламмэгиса во флакон или инфузионный мешочек с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешать.
4. В связи с тем, что в препарате отсутствует консервант, введение инфузионного раствора надо начинать как можно быстрее и не позднее, чем через 3 ч после его растворения и разведения. Если растворение и разведение проводились в строгих асептических условиях, раствор может быть применен на протяжении 24 ч при хранении его при температуре 2-8°С.
5. Не следует вводить Фламмэгис вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть визуально проверен. В случае наличия непрозрачных частичек, посторонних включений и при изменении цвета раствор не подлежит применению.
7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит.
Инфузионные реакции и гиперчувствительность
Фламмэгис может быть причиной развития острых аллергических реакций, связанных с инфузией, включая анафилактический шок и реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Острые инфузионные реакции, включая шок, могут развиваться немедленно (за секунды) или на протяжении нескольких часов после введения. Поэтому за всеми пациентами, получающими Фламмэгис, следует наблюдать на протяжении, по меньшей мере, 1 ч после инфузии. В случае возникновения острой инфузионной реакции введение следует немедленно прервать. Необходимое оборудование (включая аппарат ИВЛ), а также лекарственные препараты (такие как эпинефрин, антигистаминные препараты и ГКС) должны быть легкодоступны. Для предотвращения слабых и транзиторных реакций пациенту могут быть назначены антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол.
У некоторых пациентов могут выработаться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций, небольшая часть которых тяжелые. Также отмечена связь между образованием антител к инфликсимабу и сокращением продолжительности клинического ответа на лечение. Одновременное применение иммуносупрессантов снижает выработку антител и уменьшает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуносупрессантов был более выражен у пациентов, которые лечились эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, которые прекращают прием иммуносупрессантов перед началом лечения Фламмэгисом, имеют потенциально больший риск образования антител.
Эти антитела не всегда обнаруживаются в сыворотке. При развитии серьезных реакций должна быть назначена симптоматическая терапия, а применение Фламмэгиса прекращено.
Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при повторном лечении через 2-4 года после последнего введения Фламмэгиса. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью на протяжении 12 суток от начала повторной терапии. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, сыпь типа крапивницы, воспаление глотки, головная боль. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при развитии указанных симптомов они должны обратиться к врачу. Пациенты, которым назначается повторное лечение после продолжительного периода, должны быть под постоянным наблюдением из-за возможности возникновения реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Инфузионные реакции после повторного применения Фламмэгиса
В целом, необходимо тщательно анализировать соотношение риска и пользы повторного применения Фламмэгисом после периода отсутствия лечения, особенно в качестве повторной индукционной терапии на 0, 2 и 6 неделях.
Инфекции
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета, который необходим для борьбы с внутриклеточными инфекциями. Следует с осторожностью применять Фламмэгис при лечении пациентов с хроническими или рекуррентными инфекциями в анамнезе.
Во время лечения Фламмэгисом отмечались случаи оппортунистических инфекций, в т.ч. туберкулеза, вирусных и других инфекций, включая сепсис и пневмонию.
До начала терапии Фламмэгисом пациенты должны быть детально обследованы для исключения туберкулеза, в т.ч. латентного. Должен быть собран тщательный анамнез, включающий сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о возможных контактах с больными туберкулезом и о предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Обязательным является проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии грудной клетки. Пациенты с манифестными инфекциями и/или абсцессами должны быть пролечены до начала терапии Фламмэгисом. Лечение не должно проводиться, если диагностируется активный туберкулез. В случае латентного туберкулеза перед началом терапии Фламмэгисом необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение. Больные должны наблюдаться врачом во время, и после терапии Фламмэгисом для исключения инфекций, включая милиарный туберкулез.
У пациентов, проживающих или путешествующих в регионах, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидоидомикоз или бластомикоз являются эндемичными, должно быть тщательно оценено соотношение пользы/риска до начала или продолжения лечения препаратом Фламмэгис.
Пациенты с тяжелыми системными заболеваниями, принимающие лечение препаратом Фламмэгис, должны быть обследованы на наличие таких инфекций как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидоидомикоз. Инвазивные грибковые инфекции могут широко распространяться, а не только проявляться локально. При этом результаты тестирования на антитела и антигены могут быть отрицательными у некоторых пациентов с активной инфекцией. При диагностике следует учитывать соответствующую противогрибковую терапию. Решение о назначении противогрибковой терапии должно быть принято после консультации с врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении инвазивных грибковых инфекции. При этом должен учитываться риск тяжелых грибковых инфекции и риск противогрибковой терапии.
Угнетение TNF-α может также маскировать симптомы инфекции, такой как лихорадка. Лечение Фламмэгисом следует прервать в случае развития у больного тяжелой инфекции или сепсиса. Поскольку элиминация Фламмэгиса может происходить на протяжении 6 месяцев, больной все это время должен находиться под наблюдением врача.
Безопасность хирургических вмешательств во время терапии Фламмэгисом изучена недостаточно. Пациенты, нуждающиеся в хирургическом вмешательстве, должны быть обследованы для исключения инфекции и принятия соответствующих мер.
Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет) во время или после лечения Фламмэгисом.
Одновременное применение ингибитора TNF-α и анакинры
Наблюдались серьезные инфекции и нейтропения во время клинических исследований при сопутствующем применении анакинры (рекомбинантной негликозилированной формы антагониста рецептора интерлейкина-1) и этанерсепта (ингибитора TNF-α), при отсутствии преимуществ в сравнении с монотерапией этанерсептом. Исходя из характера побочных явлений, наблюдавшихся во время комбинированного лечения этанерсептом и анакинрой, подобная токсичность может быть следствием комбинации анакинры и другого ингибитора TNF-α. Поэтому комбинация Фламмэгиса и анакинры не рекомендуется.
Одновременное применение ингибитора TNF-α и абатацепта.
Одновременное применение ингибитора TNF-α и абатацепта приводит к повышению риска инфекций, включая серьезные инфекции, сопоставимые с возникающими при использовании отдельно TNF-α блокирующих препаратов. При этом клиническая польза не отмечалась. В этой связи одновременное применение ингибитора TNF-α и абатацепта не рекомендуется.
Замена БМАРП (иммуносупрессантов)
При замене одного иммуносупрессанта на другой пациенты должны продолжать следить за возможной инфекцией.
Гематологические реакции
При применении TNF-блокирующих лекарственных средств, включая Фламмэгис, отмечались случаи панцитопении, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении. Пациенты со склонностью к цитопении в настоящее время или в анамнезе должны с осторожностью принимать Фламмэгис.
Вакцинация
Рекомендуется воздерживаться от одновременной вакцинации живыми вакцинами.
Аутоиммунные процессы
Относительный дефицит TNF-α, вызванный анти-TNF-терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного возникают симптомы, напоминающие волчаночный синдром, и вместе с этим будут обнаруживаться антитела к двухспиральной ДНК, лечение необходимо прекратить.
Неврологические эффекты
При применении инфликсимаба и других ингибиторов TNF-α отмечались единичные случаи неврита зрительного нерва, судорог, появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, и периферические демиелинизирующие заболевания, включая синдром Гийена-Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/риска лечения Фламмэгисом пациентов с имеющимися нарушениями ЦНС. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Фламмэгисом, если эти заболевания развиваются.
Лимфомы
Большинство случаев развития лимфомы наблюдались среди пациентов, которые получали TNF-блокатор, чем среди пациентов контрольной группы. У пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, получающих лечение Фламмэгисом, частота возникновения лимфомы была редкой. Пациенты с ревматоидным артритом, особенно пациенты с высокой активностью болезни и/или пациенты, которые постоянно принимают иммуносупрессивную терапию, могут находиться в группе повышенного риска (в несколько раз по сравнению с общей популяцией) по развитию лимфомы, даже при отсутствии TNF-блокирующей терапии.
У пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Фламмэгис. Все пациенты, по данным анамнеза, были "злостными" курильщиками.
Следует с осторожностью принимать решение относительно применения TNF-блокирующей терапии у пациентов с анамнезом злокачественного новообразования или решение о продолжении терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование.
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома
Все случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, лечившихся TNF-блокаторам, включая инфликсимаб, возникали у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев у подростков и молодых людей мужского пола. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечались при применении азатиоприна или 6-меркаптопуринав комплексе с Фламмэгисом или без него. Ни одного случая развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы не было зафиксировано у пациентов, которые получали только Фламмэгис. Причинная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и терапией Фламмэгисом остается невыясненной.
Сердечная недостаточность
Фламмэгис с осторожностью следует применять для лечения пациентов с сердечной недостаточностью легкой степени (NYHA I/II).
Изменения со стороны гепатобилиарной системы
Пациентов с симптомами или признаками печеночной дисфункции следует осматривать на предмет поражения печени. Если уровень билирубина и/или уровень АЛТ повысится в ≥ 5 раз от верхней границы нормы, применение Фламмэгиса следует прекратить и провести тщательный анализ выявленных изменений. Пациенты должны быть проверены на наличие вируса гепатита В до начала лечения иммунодепрессантами. При применении Фламмэгиса у пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В (например HBsAg-положительные), происходила реактивация гепатита В. Поэтому следует надлежащим образом оценивать и наблюдать за хроническими носителями вируса гепатита В перед началом и на протяжении лечения Фламмэгисом.
Применение у пожилых пациентов
Не было выявлено существенных отличий в фармакокинетике препарата у лиц преклонного возраста (65-80 лет) с ревматоидным артритом. Однако при лечении Фламмэгисом необходимо учитывать, что частота инфекций в целом, в т.ч. серьезных инфекций, у пациентов 65 лет и старше выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Специальные исследования по лечению Фламмэгисом лиц с болезнью Крона, а также лиц с заболеваниями печени и почек, не проводились.
Применение в педиатрической практике
Данных по эффективности и безопасности применения препарата Фламмэгис у детей младше 18 лет при неспецифическом язвенном колите, псориазе, ювенильном идиопатическом артрите, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, ювенильном ревматоидном артрите нет.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортом и сложной техникой
Пациенты должны воздерживаться от управления транспортом и другими механизмами, если во время лечения Фламмэгисом ощущают усталость.
Производилось введение однократных доз, достигавших 20 мг/кг, без признаков токсического действия.
В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом с целью выявления побочных реакций, при появлении которых немедленно должна быть назначена соответствующая симптоматическая терапия
Имеются указания на то, что сопутствующий прием метотрексата и других иммуносупрессантов при лечении ревматоидного артрита снижают выработку антител к инфликсимабу. Использование Фламмэгис в комбинации с анакинрой или абатацептом не рекомендуется.
Одновременное применение живых вакцин с Фламмэгисом не рекомендуется.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C. Не замораживать!
Было продемонстрировано сохранение растворенным препаратом химической и физической стабильности на протяжении 48 ч при температуре 2-8°C и 30±2°C/относительной влажности 65±5%. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать как можно скорее в течение 3 ч после растворения и разведения. В случае если препарат не использован немедленно, время его хранения и состояние до введения являются предметом ответственности использующего; препарат не следует хранить дольше 24 ч при температуре 2-8°C.
