порошок лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. 50 мг: фл. 5 шт.Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций белого цвета.
| 1 фл. | |
| флударабина фосфат | 50 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.
Флаконы бесцветного стекла (5) - поддоны (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат. Флударабина фосфат - фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства, видарабина, 9-в-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.
Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывает на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина.
Распределение и метаболизм
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-АМФ), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.
Связывание с белками плазмы крови незначительное.
После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом стандартной дозы препарата в течение 30 минут Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax в плазме крови до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена.
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней Cmax (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.
Выведение
После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с Т1/2 начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1-2 ч и терминальной – около 20 ч.
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% дозы, введенной в/в).
Препарат Флудара® следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.
Рекомендуемая доза Флудары при в/в введении составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.
Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.
Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела пациента) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно медленно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.
Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Больным ХЛЛ препарат Флудара® следует назначать до достижения максимального эффекта (полной или частичной ремиссии, обычно – 6 циклов), после чего лечение следует прекратить. У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального эффекта (полной или частичной ремиссии), после чего следует принять решение о необходимости проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинству пациентов понадобилось не более 8 циклов лечения.
У пациентов с нарушением функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
Нет данных относительно применения препарата Флудара® у пациентов с нарушениями функции печени. У этой группы пациентов применять Флудару следует с осторожностью и назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста старше 75 лет недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.
Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.
Нет данных относительно применения препарата Флудара®упациентов с нарушениями функции печени. У этой группы пациентов применять Флудару следует с осторожностью и назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
У пациентов с нарушением функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
При выраженных нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.
Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста старше 75 лет недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.
Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.
Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Лечение препаратом Флудара® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
Флудару следует назначать с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
При терапии препаратом Флудара® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также проводить тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение функции костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 мес до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.
Эффекты, оказываемые на ЦНС при длительном применении Флудары, неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара® удовлетворительно переносится пациентами.
Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой.
Пациентам, получающим лечение Флударой, требуется тщательный контроль для выявления симптомов гемолитической анемии.
В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара®. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.
Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении препаратом Флудара®, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.
Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара®.
Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии Флударой в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.
Беременным женщинам работать с препаратом Флудара® запрещено.
Применение в педиатрии
Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, принимающим препарат Флудара®, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.
Симптомы: необратимые изменения со стороны ЦНС (слепота, кома, возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.
Использование Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение препарата Флудара® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.
Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары.
При применении препарата Флудара® в сочетании с цитарабином повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточное выделение Аra-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Аra-C в плазме и интенсивность выделения Аra-CTP не изменяются.
Приготовленный раствор препарата Флудара® для в/в введения не следует смешивать с другими препаратами.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
