таб. 5 мг: 56 шт.Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "L5" на другой стороне, диаметром около 7.5 мм.
| 1 таб. | |
| руксолитиниба фосфат | 6.6 мг, |
| что соответствует содержанию руксолитиниба | 5 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
таб. 15 мг: 56 шт.Таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "L15" на другой стороне, длиной около 15.0 мм и шириной около 7.0 мм.
| 1 таб. | |
| руксолитиниба фосфат | 19.8 мг, |
| что соответствует содержанию руксолитиниба | 15 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
таб. 20 мг: 56 шт.Таблетки от белого до почти белого цвета, продолговатые, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "L20" на другой стороне, длиной около 16.5 мм и шириной около 7.4 мм.
| 1 таб. | |
| руксолитиниба фосфат | 26.4 мг, |
| что соответствует содержанию руксолитиниба | 20 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляет 3.3 и 2.8 нмоль соответственно). Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.
Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное новообразование, которое сопровождается нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежит высокий уровень циркулирующих цитокинов, активирующих путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617, а также приводит к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F.
Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии водоизмененного белка JAK2V617 с IC50, что находится в диапазоне 80-320 нмоль.
Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозы препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления как исходного препарата или активных метаболитов.
Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ), сопровождающееся появлением системных симптомов у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. С течением времени при лечении руксолитинибом у пациентов с миелофиброзом не развивались признаки резистентности к фармакодинамическим эффектам препарата.
В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба в однократных дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.
Всасывание
Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения максимальной концентрации (Cmax) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Cmax и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба:
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составил 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro (в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация/метаболизм
Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP 3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 или CYP 3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4.
Выведение
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.
Фармакокинетика у отдельных групп больных
Влияние возраста, пола или расы
Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба составляет 17.7 л/ч у женщин и 22.1 л/ч - у мужчин, с 39%-й межиндивидуальной вариабельностью.
Пациенты в возрасте ≤18 лет
Эффективность и безопасность препарата Джакави у пациентов младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции почек
Показатель значения площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ) метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.
Нарушение функции печени
Средняя AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.
Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® составляет 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100 000-200 000/мкл, и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200 000/мкл. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50 000-100 000/мкл составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы, которое проводят с осторожностью.
Дозу препарата Джакави® подбирают с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50 000/мкл или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза/сут, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови. Рекомендовано снижение дозы, при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 000/мкл во избежание приостановления применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении.
В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является достаточным, принимаемая доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза/сут. Начальную дозу не следует повышать в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.
Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза/сут.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время.
Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект.
Рекомендации по мониторингу
Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® следует провести анализ крови с подсчетом форменных элементов крови.
Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.
Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4
В случае если препарат Джакави® применяется одновременно с мощными ингибиторам изофермента CYP3A4 общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза/сут, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза/сут (в случае, когда такой режим приема возможен). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®.
Особые группы пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) тяжелой степени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, следует снизить примерно на 50%. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающим препарат Джакави®, требуется тщательный контроль; при необходимости дозу препарата можно уменьшить для предотвращения побочных реакций.
Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов лечение следует начинать с назначения препарата в разовой дозе 15 мг или 20 мг (в зависимости от количества тромбоцитов), с последующими разовыми дозами только после каждой процедуры диализа, и при этом необходимо тщательно контролировать безопасность и эффективность терапии.
У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентам с диагностированной тяжелой печеночной недостаточностью, получающим препарат Джакави®, требуется тщательный контроль, при необходимости дозу препарата можно уменьшить для предотвращения побочных реакций.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Противопоказано применение препарата при беременности в период лактации (грудного вскармливания).
Адекватных и контролируемых исследований препарата Джакави® у беременных женщин не проводилось.
Женщинам детородного возраста необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения беременности во время терапии. В случае беременности необходимо провести тщательную индивидуальную оценку ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.
Потенциальный риск для человека не известен. Данные о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека отсутствуют.
У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись с грудным молоком в концентрации, превышающей в 13 раз материнскую плазменную концентрацию. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях руксолитиниба не наблюдалось тератогенного действия у крыс и кроликов при изучении внутриутробного развития плода. Эмбриотоксичность и фетотоксичность руксолитиниба отмечена у крыс (повышение постимплантационной гибели плода и снижение фетального веса). В исследованиях на животных влияние на фертильность или репродуктивный потенциал особей мужского и женского полов не обнаружено. В пре- и постнатальном исследовании у крыс руксолитиниб не влиял на фертильность у первого поколения потомства.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.
Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории больных лечение должно быть начато приемом однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующей однократной дозой, которая назначается только после процедуры гемодиализа, и при тщательным оценке соотношения польза/риск.
Пациентам в возрасте > 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.
Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.
У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200 000/мкл) в начале терапии имеется более высокая вероятность развития тромбоцитопении во время лечения терапии препаратом Джакави®. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави®. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.
При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы препарата Джакави®.
Нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <500×10/мкл), в целом, обратима и корректируется временным прекращением приема препарата Джакави®.
Общий анализ крови следует контролировать по клиническим показаниям, а коррекцию дозы проводить по мере необходимости.
Инфекции
Перед назначением препарата Джакави® следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших препарат Джакави® при миелофиброзе, отмечался туберкулез. Следует учитывать возможность развития активной или латентной формы туберкулеза. Терапия препаратом Джакави® не должна начинаться до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Джакави® на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.
Опоясывающий герпес
Перед назначением препарата Джакави® врач должен обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) отмечалась при терапии миелофиброза с применением руксолитиниба. Врач должен с особой бдительностью относиться к появлению психоневрологических симптомов, указывающих на ПМЛ.
Немеланомный рак кожи (НМРК)
Случаи немеланомного рака кожи были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Джакави®. Большинство из этих пациентов имели указания в анамнезе на длительное лечение гидроксимочевиной и предшествовавших НМРК или предраковых поражений кожи. Не было установлено причинно-следственной связи с руксолитинибом. Для пациентов, которые находятся в группе повышенного риска развития рака кожи, рекомендуется периодическое исследование кожи.
Пациенты с нарушением функции почек
Начальную дозу препарата Джакави® необходимо уменьшить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна базироваться на основании количества тромбоцитов. Последующие дозы препарата (однократная доза 20 мг или 2 дозы по 10 мг 2 раза/сут, каждые 12 ч для пациентов с миелофиброзом), следует принимать в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
Начальную дозу препарата Джакави® следует уменьшить для пациентов с нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата необходимо проводить с учетом безопасности и эффективности его применения.
Взаимодействие
При применении препарата Джакави® с мощными ингибиторами CYP3А4 стандартную дозу препарата Джакави® следует снизить на 50%.
Синдром отмены
После прекращения терапии препаратом Джакави® ожидается возвращение симптомов, связанных с миелофиброзом.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Джакави® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами
Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.
Лечение: при развитии нежелательных реакций, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. Антидот к руксолитинибу неизвестен.
Взаимодействие, в результате которого требуется снижение дозы
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T1/2 с 3.7 ч до 6 ч.
В случае применения препарата Джакави® с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 общую суточную дозу руксолитиниба следует снизить приблизительно на 50%.
Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет цитопении, титрование дозы следует проводить с учетом эффективности и безопасности.
Другое взаимодействие, которое следует принимать во внимание
Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 27%.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с эритромицином). Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет цитопении при назначении Джакави® одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Индукторы изофермента CYP3A4: при одновременном назначении с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави.
У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, сильный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема препарата Джакави® в однократной дозе, уменьшалась на 71% и T1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к неизмененному веществу.
Р-гликопротеин и другие транспортеры: не требуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.
Субстраты CYP3A4: исследование с участием здоровых добровольцев показало, что не имеется клинически значимого фармакокинетического взаимодействия препарата Джакави® с мидазоламом (субстратом СYP3A4).
Пероральные контрацептивы: исследование с участием здоровых добровольцев показало, что препарат Джакави® не воздействует на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому не ожидается, что при одновременном применении руксолитиниб уменьшит контрацептивный эффект данной комбинации.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.
