Инструкция по применению ЛЕДИБОН (LADYBON)

Препарат с эстрогенной и гестагенной активностью. Два фармакологически активных метаболита (3α-ОН-тиболон и 3β-ОН – тиболон) оказывают действие подобно эстрогену, в то время как третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) оказывает гестагенный и андрогенный эффект.

Препарат Ледибон применяется с заместительной целью у женщин в период постменопаузы, восполняя уровень эстрогенов, чем смягчает симптомы менопаузы. Препарат Ледибон предотвращает потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Всасывание

Тиболон быстро и в значительной степени всасывается после перорального применения. Благодаря быстрому метаболизму, уровни тиболона в плазме крови очень низкие. Уровень Δ4-изомера тиболона в плазме крови тоже очень низкий. Следовательно, некоторые фармакокинетические свойства невозможно определить. C_max в плазме метаболитов 3α-ОН и 3β-ОН выше, но их кумуляции не происходит.

Фармакокинетические параметры Ледибона (2.5 мг). РД - разовая доза

Фармакокинетические параметры Ледибона (2.5 мг). МД - многократная доза

Метаболизм

После перорального применения, тиболон быстро метаболизируется до 3 фармакологически активных метаболитов.

Как было показано в рамках исследований в лабораторных условиях, тиболон подвергается местному метаболизму в тканях. Δ4-изомер в основном формируется в тканях эндометрия. В тканях молочной железы тиболон ингибирует сульфатазу, таким образом, снижая уровни 3-OH метаболитов тиболона. Клиническое значение этих эффектов неизвестно.

Выведение

Тиболон выводится из организма в основном в виде сопряженных (главным образом сульфатированных) метаболитов. Препарат большей частью выводится с калом и небольшая часть с мочой.

Потребление пищи не оказывает значительного воздействия на степень всасываемости.

Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

• восполнение дефицита эстрогена у женщин через 1 год и более после наступления менопаузы;
• профилактика остеопороза и переломов костей у женщин в постклимактерическом периоде при непереносимости или противопоказаниях для применения других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза.

Препарат назначают по 1 таб./сут ежедневно. Таблетку следует проглатывать, запивая водой или напитками, предпочтительно в одно и то же время суток.

У пожилых пациенток проводить коррекцию дозы не требуется.

Начинать лечение постклимактерических симптомов по возможности необходимо с наименьшей эффективной дозы в течение короткого периода.

Начало лечения препаратом Ледибон

В случае естественной менопаузы следует начинать лечение препаратом Ледибон через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае хирургической менопаузы лечение препаратом Ледибон можно начинать немедленно.

Последовательное переключение или непрерывное сочетание с препаратом ЗГТ

При последовательной смене препарата ЗГТ лечение препаратом Ледибон следует начать немедленно на следующий день после окончания предыдущего курса лечения другим гормональным препаратом. В случае продолжительного сочетания приема препарата Ледибон с препаратом ЗГТ лечение может быть начато в любое время.

Пропуск приема таблетки

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, если не прошло более 12 ч. Если прошло более 12 ч, этот прием следует пропустить и принять следующую дозу в обычное время. Пропуск приема таблетки может увеличить вероятность кровянистых выделений из влагалища.

Со стороны ЦНС:

• редко - амнезия;
• частота неизвестна - депрессия, головокружение, головная боль, мигрень, нарушения зрения (включая затуманенность зрения).

Со стороны пищеварительной системы:

• частота неизвестна - раздражение желудка и кишечника, нарушения функции печени.

Со стороны эндокринной системы:

• часто - увеличение массы тела, гипертрихоз.

Со стороны половой системы:

• часто - вагинальные кровотечения или кровянистые выделения, бели, генитальный зуд, генитальный кандидоз, вагинит.

Дерматологические реакции:

• частота неизвестна - кожная сыпь, зуд, себорейный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы:

• частота неизвестна - боль в суставах, мышцах.

Прочие:

• часто - боль в животе или в груди;
• частота неизвестна - отеки.

Другие побочные эффекты при применении препаратов, содержащих эстроген и гестаген:

• эстрогензависимые опухоли, как доброкачественные, так и злокачественные, венозная тромбоэмболия (глубокий венозный тромбоз нижних конечностей или таза, эмболия легочной артерии у женщин, пользующихся ЗГТ), инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения, нарушения функции желчного пузыря, поражение кожи (хлоазма, полиморфная или узловатая эритема), геморрагическая сыпь, деменция.

• подтвержденный или предполагаемый (в т.ч. в анамнезе) рак молочной железы;
• подтвержденная или предполагаемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (например, карцинома эндометрия);
• вагинальное кровотечение неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе или венозная тромбоэмболия в настоящее время (глубокий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии);
• артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, стенокардия, инфаркт миокарда);
• острое заболевание печени в настоящее время или заболевания печени в анамнезе, в случае если функциональные пробы печени не нормализовались;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы lapp или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат.

Применение препарата Ледибон во время беременности и в период кормления грудью противопоказано.

Если беременность возникает во время лечения препаратом Ледибон, лечение должно быть немедленно прекращено. Клинические данные о безопасности препарата Ледибон во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Противопоказание:

• тяжелые нарушения функции печени.

Лечение постклимактерических симптомов средствами ЗГТ следует назначать только, когда симптомы ухудшают качество жизни. 1 раз в год должна проводиться тщательная оценка рисков и пользы у женщин, принимающих препарат Ледибон, лечение следует продолжать только в том случае, если польза будет превышать риск.

Медицинские обследования/контрольное наблюдение

Прежде чем начать или возобновить ЗГТ терапию, необходимо собрать подробный анамнез. Физическое (включая органы малого таза и грудь) обследование должно быть, проведено в соответствии с историей болезни и с учетом противопоказаний и предупреждений по применению.

Во время лечения, рекомендуется проводить периодическое обследование с такой частотой и такого характера, которые подходят каждой отдельной женщине. Женщин инструктируют о том, что об изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу. Обследования, включая маммографию, должны выполняться в соответствии с принятой в настоящее время практикой скрининга, согласованной с клиническими потребностями пациента.

Состояния, требующие контроля

Женщина должна быть тщательно обследована в случае появления любого из нижеприведенных факторов, или их наличия во время беременности, или предыдущего гормонального лечения. Данные факторы могут появиться или ухудшиться во время лечения препаратом Ледибон:

• маточная лейомиома или эндометриоз;
• наличие факторов риска для тромбоэмболической болезни или ее наличие в анамнезе;
• факторы риска для эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с вовлечением сосудов или без;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильные головные боли;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз.

Лечение следует прекратить в следующих случаях:

• развитие желтухи или ухудшение функций печени;
• значительное повышение АД;
• новый приступ мигренеподобной головной боли.

Гиперплазия эндометрия

Риск гиперплазии эндометрия и карциномы увеличивается, когда применяются только эстрогены в течение длительного периода. У женщин с сохраненной маткой, риск заметно уменьшается при приеме гестагена хотя бы в течение 12 дней каждого цикла.

Препарат Ледибон оказывает гестагенный эффект на эндометрий. Поэтому нет необходимости в гестагенных препаратах во время лечения Ледибоном.

Данные о безопасности Ледибона на эндометрий незначительны, следовательно, безопасность его на эндометрий не определена.

В первые месяцы лечения могут возникнуть прорывные вагинальные кровотечения или кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или кровянистые выделения продолжаются и после прекращения лечения, необходимо выяснить причину, сделав биопсию эндометрия для исключения рака эндометрия.

Рак молочной железы

Исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих эстрогены, сочетание эстроген-гестаген или тиболон в течение последних нескольких лет. Увеличение риска прослеживается при всякой ЗГТ после нескольких лет использования. Риск увеличивается с увеличением продолжительности лечения; однако через несколько (около 5) лет после окончания лечения, обнаружено возвращение к начальным показателям.

В исследовании Million Women Study (MWS), относительный риск возникновения рака молочной железы с конъюгированными конскими эстрогенами (CEE) или эстрадиолом (E2) был выше в случае добавления гестагена, употребляемого последовательно или непрерывно, независимо от типа. Не было получено никакого свидетельства относительно другого риска при различных путях введения.

В рамках исследования организации Инициатива во имя здоровья женщин (WHI), непрерывно сочетаемые конъюгированный конский эстроген и медроксипрогестерона ацетат (CEE + MPA) были связаны с раком молочной железы, при этом опухоли были значительно больше по размеру и чаще имели метастазы в регионарные лимфатические узлы, по сравнению с плацебо.

Методы ЗГТ, особенно лечение сочетанием эстроген-гестаген, увеличивает плотность маммографического снимка, что может иметь негативное влияние на рентгенологический диагноз рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Эстрогенная или комбинированная эстроген-гестагенная ЗГТ сопровождается относительно высоким риском развития венозной тромбоэмболии, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии.

Семейный анамнез, выраженное ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) и СКВ являются общепринятыми факторами риска для ВТЭ.

Женщины с нарушениями свертываемости крови в анамнезе имеют высокий риск заболевания ВТЭ, а ЗГТ может повысить этот риск. Тромбоэмболия в анамнезе или привычный самопроизвольный выкидыш должны быть изучены, чтобы исключить предрасположенность к тромбофилии. До тех пор пока не будет проведено тщательной оценки риска тромбоэмболических осложнений или не будет начато антикоагулянтное лечение, применение ЗГТ должно считаться противопоказанным у таких пациенток. У женщин принимающих антикоагулянты должно быть тщательно взвешено соотношение польза/риск при применении ЗГТ.

Риск ВТЭ может повышаться при длительной иммобилизации, серьезной травме или обширном оперативном вмешательстве. В послеоперационный период, должны приниматься тщательные профилактические меры, для предупреждения ВТЭ. В случаях длительной иммобилизации после планируемого хирургического вмешательства (особенно после абдоминальной или ортопедической операции на нижние конечности) необходимо временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение не должно возобновляться до тех пор, пока женщина не будет полностью мобилизована.

Если ВТЭ развивается после начала терапии, применение Ледибона следует прекратить. Если у женщины появились симптомы тромбоэмболии (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в грудной клетке, одышка), она немедленно должна сообщить об этом врачу.

Рак яичников

Установлено, что при длительном (в течении 5-10 лет) применении препаратов ЗГТ, содержащих только эстрогены, женщины с удаленной маткой, подвергаются высокому риску заболевания раком яичников.

Кризы при цереброваскулярных заболеваниях

Второстепенный результат одного крупного рандомизированного клинического исследования (исследование ИИЗЖ) обнаружил возрастающий риск возникновения ишемического цереброваскулярного криза у здоровых женщин в период непрерывной комбинированной ЗГТ конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом. У женщин, не применявших ЗГТ последние 5 лет, установленное количество случаев, связанных с кризами при цереброваскулярных заболеваниях, составляет приблизительно 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и, соответственно, 11 на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет.

Другие состояния

Ледибон не предназначен для использования в качестве противозачаточного средства.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациенты с нарушениями сердечной деятельности или с почечными заболеваниями должны проходить тщательное обследование.

При замене эстрогенов или при применении комбинированной ЗГТ, женщины, страдающие гипертриглицеридемией, должны тщательно обследоваться, поскольку отмечались нечастые случаи повышения триглицеридов в плазме, с последующим развитием панкреатита во время лечения эстрогенами.

Лечение Ледибоном приводит к незначительному снижению уровня глобулина, который связывает гормоны щитовидной железы (тироксинсвязывающий глобулин, ТСГ) и общего Т4. Уровни общего Т3 остаются неизменными. Ледибон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как уровни глобулина, связывающего кортикоиды (КСГ) и свободный кортизол не изменяется.

Нет очевидного доказательства нарушения когнитивных функций. Исследование организации Инициатива во имя Здоровья Женщин (WHI) предоставляет определенные данные, касающиеся повышенного риска возможного развития слабоумия у женщин, начавших принимать на постоянной основе комбинированные конъюгированные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат после достижения ими 65-летнего возраста. Не установлено, относятся ли эти данные также и к женщинам более молодого возраста после периода менопаузы или к другим продуктам ЗГТ.

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не установлены.

При одновременном приеме внутрь нескольких таблеток в дозе, многократно превышающей суточную терапевтическую дозу, токсические симптомы не выявлялись.

Симптомы:

• в случаях сильной передозировки, у женщин может наблюдаться тошнота, рвота и вагинальное кровотечение.

Лечение:

• симптоматическое. Специфический антидот не известен.

Поскольку Ледибон может повышать фибринолитическую активность крови, он может усиливать действие антикоагулянтов (например, варфарина). Пациентки, применяющие Ледибон параллельно с варфарином, должны принять меры предосторожности во время одновременного приема с антикоагулянтами, особенно в момент начала или прекращения лечения.

Исследования в лабораторных условиях показали только минимум взаимодействия тиболона с ферментами цитохрома P450. Следовательно, нет вероятности, что препарат Ледибон будет клинически значимо подавлять изоферменты цитохрома P450 или на него будет оказано влияние другими лекарственными средствами с известным взаимодействием с изоферментами цитохрома P450.

Исследования in vivo показали, что одновременное лечение c тиболоном влияет на фармакокинетику мидазолама – субстрата CYP3A4, – причем такое влияние является умеренно значимым. Следовательно, можно ожидать взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A4. Клиническое значение, однако, зависит от фармакологических и фармакокинетических свойств определенного субстрата.

Препарат следует хранить сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.