конц. д/пригот. р-ра д/в/в инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.
| 1 мл | 1 фл. | |
| ритуксимаб | 10 мг | 100 мг |
Вспомогательные вещества: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - до pH 6.5.
10 мл - флаконы стеклянные (2) - коробки картонные.
конц. д/пригот. р-ра д/в/в инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.
| 1 мл | 1 фл. | |
| ритуксимаб | 10 мг | 500 мг |
Вспомогательные вещества: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - до pH 6.5.
50 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.
Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерные рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.
Антихимерные антитела были выявлены у 1.1% (4 больных) из 356 обследованных.
У пациентов, получавших ритуксимаб путем в/в инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю 4 раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы.
У пациентов, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после первой инфузии средний T1/2 ритуксимаба из сыворотки крови составил 68.1 ч, Cmax - 238.7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0.0459 л/ч. После четвертой инфузии средний T1/2 из сыворотки крови, Cmax и плазменный клиренс составили 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч, соответственно.
У пациентов, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Неходжкинская лимфома, в т.ч.:
Хронический лимфоцитарный лейкоз:
Ревматоидный артрит:
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Индукционное лечение
При монотерапии доза Мабтеры для взрослых - 375 мг/м2 поверхности тела. Мабтеру вводят путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель (то есть в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни цикла).
При комбинации с химиотерапией доза составляет 375 мг/м2 на 1 цикл химиотерапии. Всего проводят:
Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии.
Повторное применение в случае рецидива
Пациентам, у которых отмечается положительный ответ на первичное лечение, в случае рецидива препарат Мабтера повторно вводят в дозе 375 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.
Поддерживающая терапия
Пациенты с положительным эффектом на индукционную терапию могут получать препарат Мабтера в качестве поддерживающей терапии в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания, или максимум в течение 2 лет.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры 375 мг/м2 поверхности тела, вводится в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы СНОР. Другие компоненты схемы вводят после инфузии Мабтеры.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)
При ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется адекватная гидратация и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 ч до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с содержанием лимфоцитов выше 25×109/л рекомендуется ввести преднизолон в дозе 100 мг в/в незадолго до инфузии Мабтеры.
Рекомендованная доза Мабтеры при комбинации с химиотерапией – 375 мг/м2 в 1-й день 1-го лечебного цикла, затем – 500 мг/м2 в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.
Первая инфузия. Рекомендованная начальная скорость инфузии 50 мг/ч; затем скорость можно увеличить на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной 400 мг/ч.
Последующие инфузии. Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30 мин на 100 мг/ч до максимальной 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии. Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтеру вводят в комбинации с химиотерапией, то следует пользоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы цитостатических препаратов.
Ревматоидный артрит
Курс состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг Мабтеры. После в/в введения в дозе 1000 мг через 2 недели следует вторая в/в инфузия в дозе 1000 мг.
Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 мин до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций.
Пациенты могут получать дополнительные курсы лечения в зависимости от симптомов и течения болезни. Оценка эффективности первого курса терапии проводится через 24 недели после его завершения.
Первая инфузия. Рекомендованная начальная скорость инфузии Мабтеры составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии. Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
У детей и подростков в возрасте до 18 лет безопасность и эффективность Мабтеры не установлены.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы Мабтеры не требуется.
Правила приготовления и введения инфузионного раствора
Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным, апирогенным 0.9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением раствор осматривают на предмет посторонних частиц или изменения окраски.
Препарат Мабтера вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер. Не следует вводить готовый раствор для инфузий в виде болюса или струйно.
Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию, путем введения анальгетика и/или антипиретика (например, парацетамола) и антигистаминного препарата (например, дифенгидрамина). Можно проводить премедикацию ГКС, особенно при лечении больных, получающих химиотерапию, в состав которой не входят стероиды.
Иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи истощения пула В-клеток и лимфоцитопения у новорожденных, чьи матери во время беременности получали Мабтеру. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.
Пациенты с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом
Инфузионные реакции
При введении Мабтеры возможно развитие инфузионных реакций, связанных с выбросом цитокинов и/или других химических медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции клинически могут не отличаться от реакции гиперчувствительности или синдрома выброса цитокинов. Они проявляются в период от 30 мин до 2 ч от начала первой инфузии Мабтеры, характеризуются развитием расстройств со стороны легких и, в некоторых случаях, синдромом быстрого лизиса опухоли, а также лихорадкой, ознобом, гипотензией, крапивницей, ангионевротическим отеком. У пациентов большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25×109/л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок. Инфузионные реакции обычно обратимы при прекращении инфузии, а в большинстве случаев – при замедлении скорости инфузии на 50% (с 100 мг/ч до 50 мг/ч). В некоторых случаях можно разделить дозу на 2 введения в первый и второй дни первого лечебного цикла. Большинству пациентов нетяжелые инфузионные реакции не мешают закончить полный курс лечения Мабтерой. После полного разрешения и исчезновения симптомов инфузионной реакции редко отмечается повторное ее развитие. В качестве дополнительного лечения могут потребоваться бронходилататоры, введение солевых растворов и антигистаминных препаратов.
Другим видом инфузионных реакций на введение Мабтеры являются анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. Лечение включает введение адреналина, антигистаминных средств и ГКС.
Расстройства со стороны легких
Наблюдаются гипоксия, легочные инфильтраты, а также острая дыхательная недостаточность. Некоторым из них предшествуют бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптомы ухудшаются с течением времени, тогда как в других – после первоначального улучшения следует клиническое ухудшение. Поэтому больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск неблагоприятного исхода, их необходимо лечить с особой осторожностью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться отеком или интерстициальной инфильтрацией легких, что обнаруживается при рентгенологическом обследовании. Синдром обычно развивается в течение 1-2 ч от начала первой инфузии. При появлении признаков дыхательной недостаточности инфузию прекратить немедленно и начать интенсивное симптоматическое лечение.
Быстрый лизис опухоли
Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (например, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ) после первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Профилактика синдрома лизиса опухоли необходима при наличии факторов риска, таких как высокая опухолевая нагрузка или высокое содержание (>25×109/л) циркулирующих злокачественных клеток, например, больные с ХЛЛ и лимфомой из клеток мантийной зоны. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли необходимо проводить соответствующую медикаментозную терапию. В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов, терапию Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Инфузии Мабтеры должны выполняться под тщательным наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.
Сердечно-сосудистые осложнения
Из-за возможности развития гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо решить вопрос об отмене антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечались случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например, мерцания и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Контроль картины периферической крови
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата пациентам с содержанием нейтрофилов <1.5×109/л и/или содержанием тромбоцитов <75×109/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Мабтеру применяли у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не наблюдая при этом признаков миелотоксичности.
В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно определять развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Если Мабтеру назначают в комбинации со схемой СНОР или CVP, регулярное определение развернутой формулы крови проводится в соответствии с рутинной практикой.
Гепатит В
Описаны случаи реактивации гепатита В, среди них с молниеносным течением (некоторые из них окончились фатально) у пациентов, которые одновременно принимали цитостатики. Поэтому пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно наблюдать на предмет его реактивации в случае применения Мабтеры в сочетании с цитостатической химиотерапией.
Иммунизация
Не существует данных по безопасности иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения Мабтерой. Пациенты, получающие в качестве лечения Мабтеру, могут прививаться неживыми вакцинами. Однако при применении неживых вакцин антигенный ответ может быть снижен. Минимальные значения титров антигенов (к Streptococcus pneumoniae, гриппу A, краснухе, вирусному паротиту, оспе) Мабтерой на протяжении как минимум 6 месяцев после лечения остаются такими же, как и до лечения.
Прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия
Описаны единичные случаи прогрессирующей рассеянной (мультифокальной) лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), получавших Мабтеру в комбинации с цитостатиками и пересадкой костного мозга. При появлении неврологических симптомов у больных НХЛ во время лечения Мабтерой, необходима консультация невропатолога для исключения ПМЛ.
Пациенты с ревматоидным артритом
Инфузионные реакции
Введение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других биохимических медиаторов. Премедикация с в/в введением глюкокортикоидов достоверно уменьшает частоту и выраженность этих реакций (см. раздел Режим дозирования). Симптомы инфузионной реакции исчезали самостоятельно или после прекращения инфузии Мабтеры и введения антипиретиков, антигистаминов и, иногда, проведения оксигенации, в/в вливания солевых растворов (физиологического раствора), а также - при необходимости - бронходилататоров и глюкокортикоидов. В большинстве случаев после полного купирования симптомов инфузию можно продолжать, уменьшив ее скорость на 50% (со 100 мг/ч до 50 мг/ч). Анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на Мабтеру требуют соответствующего лечения. В клинических исследованиях у 1% больных при лечении ревматоидного артрита отмечались серьезные реакции на первую инфузию Мабтеры. Поэтому Мабтеру можно вводить только в присутствии врача в оборудованном для лечения анафилактических реакций помещениях.
Сердечно-сосудистые осложнения такие же, как и у пациентов с НХЛ.
Инфекции
На основании механизма действия Мабтеры и с учетом того, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациента может повышаться риск инфицирования в период лечения Мабтерой. Мабтеру не следует вводить пациентам с острой инфекцией или пациентам с нарушениями иммунитета (например, с гипоглобулинемией или низким уровнем CD4 или CD8). С осторожностью назначают Мабтеру пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией или состояниями, которые могут вызвать серьезные инфекции. Если во время лечения Мабтерой развилась любая инфекция, следует немедленно оценить состояние больного и назначить соответствующее лечение.
Прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия
При применении Мабтеры в лечении больных аутоиммунными заболеваниями описаны единичные случаи прогрессирующей рассеянной (мультифокальной) лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых диагностирована ПРЛ, выявлены факторы риска, среди которых – сопутствующие заболевания, продолжительная иммуносупрессивная терапия или предшествующая химиотерапия. Также сообщалось о развитии ПРЛ у больных аутоиммунными заболеваниями, не принимавших Мабтеру. При появлении неврологической симптоматики у больных с аутоиммунными заболеваниями их лечащие врачи, при дифференциальном диагнозе, должны учитывать возможность развития ПРЛ и назначить консультацию невропатолога. Эффективность и безопасность Мабтеры для лечения других аутоиммунных заболеваний, но не ревматоидного артрита, не установлена.
Иммунизация
Врачи должны принимать во внимание прививочный статус пациентов, которым предусматривается введение Мабтеры, и следовать местным и национальным руководствам по вакцинации взрослого населения против инфекционных заболеваний. Вакцинация должна быть закончена, по крайней мере, за 4 недели до первого введения Мабтеры. Не существует данных по безопасности иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения Мабтерой. Поэтому пациентам, принимающих Мабтеру, не рекомендуются живые вакцины, пока количество периферических В-клеток снижено. Пациенты, получающие в качестве лечения Мабтеру, могут прививаться неживыми вакцинами. Однако при применении неживых вакцин антигенный ответ может быть снижен. Если пациенты с реваматоидным артритом, получающие Мабтеру, нуждаются в вакцинации живыми вакцинами, она должна быть завершена минимум за 4 недели до начала следующего курса введения Мабтеры. По прошествии одного года между курсами введения Мабтеры количество пациентов с позитивными результатами тестов на антитела к Streptococcus pneumoniae, вирусам гриппа, паротита, краснухи, оспы и токсину столбняка такое же, как и в начале лечения.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по влиянию Мабтеры на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая активность и имеющиеся данные о побочных эффектах до настоящего времени не указывают на возможность такого воздействия. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.
Симптомы передозировки неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую, надо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за возможного снижения количества В-лимфоцитов.
В настоящее время данные о лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены.
Совместное применение с метотрексатом не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.
При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерические антитела, могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Не взбалтывать. Не замораживать.
