Инструкция по применению МИКОСАН^® (MICOSAN)

Микосан^® - противогрибковый препарат из группы производных триазола. Оказывает выраженное противогрибковое действие, высокоселективно ингибирует грибковый цитохром Р450 грибов, блокирует синтез стеролов в клетке грибов. Препарат эффективен при оппортунистических микозах. Эффективен в отношении грибов рода Candida и Cryptococcus neoformans, а также Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, грибов рода Microsporum и Trichophyton.

После приема препарата внутрь флуконазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, одновременный прием пищи не влияет на его всасывание. Биодоступность составляет около 90 %. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 ч после приема. Концентрация в плазме пропорциональна дозе. 90% равновесных концентраций достигаются к 4-5-му дню после начала терапии. Связь с белками крови составляет 11-12%. Флуконазол выводится в основном почками (около 80 % - в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Период полувыведения – 30 ч.

• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий), кандидозный баланит;
• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов);
• генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию – лечение и профилактика;
• микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции;
• глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;
• криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами имммунодепрессии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов);
• профилактика грибковых инфекций у больных СПИДом и злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии.

Микосан^® в капсулах следует принимать внутрь, запивая водой, лучше всего принимать в одно и то же время дня. Препарат можно принимать как во время еды, так и в промежутках между приемами пищи.

Взрослым при вагинальном кандидозе – 100 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза – 100 мг 1 раз/мес, в течение 4-12 мес; для профилактики кандидоза – 100-300 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции; при атрофическом оральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов – 100 мг 1 раз/сут в течение 14 дней (при условии дезинфекции протезов антисептическими средствами); при других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек –100 мг 1 раз/сут в течение 14-30 дней; при кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях:

• 400 мг/сут в первый день, далее – 200 мг/сут.

Длительность курса лечения зависит от клинического и микологического эффекта проводимой терапии (при криптококковых менингитах составляет минимум 6-8 недель).

При баланите, вызванном Candida – 100 мг/сут однократно; при поражениях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи паховой области и кандидозах кожи – 100 мг 1 раз в неделю, в течение 2-4 недель, при микозах стоп длительность терапии может достигать 6 недель; при отрубевидном лишае – 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Некоторым больным может потребоваться третья доза 300 мг в неделю. Другая схема лечения – 100 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 недель.

При глубоких эндемических микозах – 200-400 мг/сут в течение до 2 лет.Длительность терапии при кокцидиоидомикозах, паракокцидиоидомикозах, споротрихозах, гистоплазмозах определяют индивидуально; при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации:

• 400 мг/сутки в первый день, далее – 200-400 мг/сутки 6-8 недель. Профилактику криптококкового менингита у больных СПИДом в дозе 200 мг/сутки можно продолжать длительное время.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в средней дозе.

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 100 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
>50 ≤50 (без диализа) Регулярный диализ	100% 50% 100% после каждого диализа

Часто (от ≥1/100 до <1/10):

• головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), сыпь.

Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100):

• бессонница, сонливость, судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса, вертиго, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, холестаз, желтуха, повышенный билирубин, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, дерматит, вызванный действием лекарственного препарата, миалгия, усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела.

Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000):

• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анафилаксия, ангионевротический отек, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, тремор, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT, гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция.

У больных СПИДом или раком, при лечении Микосаном и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения Микосана в дозе 400 мг/сут и более;
• одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP 3 A 4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин;
• беременность и лактация;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• нарушение показателей функции печени на фоне применения микосана;
• появление сыпи на фоне применения микосана у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и микосана в дозе менее 400 мг/сут;
• потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Пациентам с заболеваниями печени перед применением микосана рекомендуется проконсультироваться с врачом.

В ходе лечения необходимо контролировать функцию печени. При возникновении нарушений функции печени следует прекратить прием препарата.

В редких случаях применение микосана сопровождалось токсическими изменениями печени. Гепатотоксическое действие микосана обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения микосаном нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением микосана, препарат следует отменить.

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 100 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
>50 ≤50 (без диализа) Регулярный диализ	100% 50% 100% после каждого диализа

В ходе лечения необходимо контролировать функцию почек. При возникновении нарушений функции почек следует прекратить прием препарата.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в средней дозе.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

В редких случаях применение микосана сопровождалось токсическими изменениями печени. Гепатотоксическое действие микосана обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения микосаном нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением микосана, препарат следует отменить.

Микосан® в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения микосаном у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением микосана, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить микосан при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Микосан® может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении микосана увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять микосан следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением микосана рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении микосана по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, судороги, галлюцинации

Лечение:

• отмена препарата, промывание желудка и симптоматическая терапия, форсированный диурез. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови наполовину.

Микосан^® при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении внутрь микосана с азитромицином выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия):

• после приема внутрь мидазолама, микосан существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема микосана внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих микосан, следует наблюдать с целью возможного снижения дозы бензодиазепина.

У пациентов с трансплантированной почкой, применение микосана в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако, при многократном приеме микосана в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении микосана и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Многократное применение гидрохлортиазида одновременно с микосаном приводит к увеличению концентрации микосана в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования микосана у больных, получающих одновременно диуретики.

При одновременном применении комбинированных пероральных контрацептивов с микосаном в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено.

Одновременное применение микосана и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов, следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Одновременное применение микосана и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении микосана и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и микосан, необходимо тщательно наблюдать.

У больных, одновременно принимающих рифампицин и микосан, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы микосана.

Одновременный прием пероральных препаратов сульфонилмочевины и микосана приводит к увеличению периода полувыведения препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение микосана и препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение микосана и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и микосана, следует тщательно наблюдать.

При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме микосана в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение микосана в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием микосана в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение микосаном в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Одновременное применение микосана и теофиллина приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. При назначении микосана больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, необходимо контролировать концентрацию теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

При одновременном применении зидовудина с микосаном отмечается повышение концентраций зидовудина, которое обусловлено снижением метаболизма последнего. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Одновременное применение микосана с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Больных следует тщательно наблюдать.

Однократный или многократный прием микосана в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении микосана; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема микосана неизвестны.

По рецепту.

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 30^оС.