Инструкция по применению МИТОТАКС^® (MITOTAX)

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.

Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Всасывание

После в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC – 7952 нг/мл/ч; при введении той же дозы в течение 24 ч – 195 нг/мл/ч и 6300 нг/мл/ч соответственно. C_max и AUC дозозависимы; при 3-х часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24-х часовой инфузии – на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет 88 – 98%. Средний V_d – 198 – 688 л/м². Период полураспределения из крови в ткани 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома P ₄₅₀ CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A5 (с образованием метаболита 3-пара-гидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью – 90%. При повторных инфузиях не кумулирует. T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения:

• 13.1 – 52.7 ч и 12.2 – 23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии в течение 1 – 24 ч общее выведение почками составляет 1.3 – 12.6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс – 11 – 24 л/ч/м².

• рак яичников: терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата;
• рак молочной железы: наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии – терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии – терапия второй линии;
• немелкоклеточный рак легких: терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином);
• Саркома Капоши у больных СПИДом: вторичная терапия;
• плоскоклеточный рак головы и шеи;
• переходноклеточный рак мочевого пузыря;
• рак пищевода;
• лейкемия: лимфоцитарная, нелимфоцитарная.

Митотакс назначается в/в капельно в течение 3 ч 1 раз в 3 недели. Раствор перед введением разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

При раке яичников рекомендованная доза составляет 135-175 мг/м² 1 раз в 3 недели. Инфузия проводится в течение 6 ч.

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких препарат вводят в дозе 175 мг/м² (возможны длительные инфузии до 24 ч в дозе 135 мг/м²) каждые 3 недели.

При Саркоме Капоши препарат вводят в дозе 135 мг/м² или по 100 мг/м² в течение 3 ч 1 раз в 2 недели.

Повторный курс следует проводить при числе нейтрофилов в периферической крови более 1 500 клеток/мкл и тромбоцитов более 100 000 клеток/мкл. Больным с выраженной нейтропенией (менее 500/мкл), или выраженной периферической невропатией, развившейся на фоне лечения, при проведении повторных курсов необходимо уменьшить дозу на 20%.

Для профилактики развития выраженных аллергических реакций всем пациентам назначают дексаметазон в дозе 20 мг внутрь или в/м за 6-12 ч до начала введения Митотакса, дифенгидрамин в дозе 50 мг в/в и циметидин в дозе 300 мг (или ранитидин в дозе 50 мг или омепразол в дозе 40 мг) в/в за 30-60 мин до начала химиотерапии Митотаксом.

Со стороны системы кроветворения:

• нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, тромбоз брызжеечных сосудов, сердечная недостаточность, периферические отеки.

Со стороны ЦНС:

• атаксия, эпилептические припадки, энцефалопатия, периферическая невропатия, парестезии, судороги, преходящая потеря сознания, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительной системы:

• тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, запоры, обструкция и перфорация кишечника, ишемический колит, желудочно-кишечные кровотечения, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции:

• обратимая алопеция, нетяжелые поражения кожных покровов и ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы:

• артралгия, миалгия.

Аллергические реакции:

• кожная сыпь, "приливы" крови к коже лица и верхней части грудной клетки, ангионевротический отек, генерализованная крапивница.

Прочие:

• снижение толерантности к любым инфекциям.

• нейтропения (менее 1500/мкл);
• тромбоцитопения (менее 100 000/мкл);
• печеночная недостаточность;
• вирусные инфекции, в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес;
• аритмии;
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• ИБС;
• угнетение костно-мозгового кроветворения после химио- или лучевой терапии;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, в т.ч. к полиоксилу касторового масла.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации.

Поскольку Митотакс обладает эмбрио- и фетотоксичностью, во время лечения необходимо использовать надежные меры контрацепции.

Митотакс следует вводить под наблюдением врача специализированного лечебного учреждения, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений.

Во время лечения Митотаксом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий, особенно на протяжении первого часа инфузии, ЭКГ-контроль следует проводить и до начала инфузии.

В случае развития нарушений AV-проводимости необходимо проводить непрерывный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы при повторных введениях препарата.

Для введения Митотакса не рекомендуется использовать инфузионные системы из поливинилхлорида. Растворы следует готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых системах и вводить через подсоединенный к системе мембранный фильтр с размером пор не более 0.22 мкм.

При охлаждении содержимое флакона может выпасть в осадок, который растворяется при комнатной температуре.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Митотакс у детей не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения Митотаксом следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций из-за возможности появления побочных действий.

Симптомы:

• аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение:

• симптоматическая терапия.

Цисплатин снижает общий клиренс Митотакса на 20%, при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Митотакс вводят после цисплатина.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин, подавляют метаболизм Митотакса.

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света и влаги, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Разведенный раствор Митотакса годен к применению в течение 24 ч при условии хранения его при комнатной температуре.