Инструкция по применению МИКОСИСТ^® (MYCOSYST)

Флуконазол – действующее вещество препарата Микосист® относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средствомширокого спектрадействия, Микосист® эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций.

Кроме того,эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton.

Микосист® эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum с нормальным и компромитированным иммунитетом.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу. Заболевания, вызванные аспергиллами нельзя лечить флуконазолом.

Для Микосиста® характерно специфическое взаимодействие с грибковым цитохромом Р450, поэтому 50 мг суточная доза Микосиста® не влияет на концентрацию тестостерона взрослых мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

После внутривенного введения препарата биодоступность составляет 90%.

Через 1-2 ч достигает максимального уровня в плазме крови. Состояние 90%-ого равновесного насыщения наступаетпосле приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90%-го равновесного насыщения уже на второй день.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1 мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Флуконазол выводится главным образом через почки, период полувыведения (Т_1/2) - 30 ч, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т_1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола 1 раз в неделю.

Лечение

• системный кандидоз (кандидемия, диссеминированный кандидоз эндокарда,вполости брюшины, органов дыхания, мочеполовой системы) - кандидоз кожи и слизистых оболочек: орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивный бронхо-пульмональный, уретрит, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (молочница, вызванная зубным протезом), кандидозный вагинит, баланит;
• криптококковая инфекция органов дыхания, кожных покровови слизистых оболочек, криптококковый менингит;
• криптококкоз или кандидоз, в том числе у больных в состоянии иммунной депрессии вследствие иммунносупрессивной, цитостатической терапии, трансплантации органов или лечения антибиотиками;
• отрубевидный лишай;
• микозы, вызванные дерматофитами (онихомикозы, микоз стоп, гладкой кожи, когда наружнаятерапия неэффективна);
• эндемические микозы: кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Профилактика

• криптококковые инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией и иммуннодефицитными состояниями другой этиологии;
• кандидоз слизистых оболочек у больных, получающих цитостатики или лучевую терапию (орофарингеальный кандидоз), рецидивирующие вагиниты, баланиты по 3 и более эпизодов в год.

Лечение можно начинать до получения результатов микобиологического или лабораторного исследования; в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической фунгицидной терапии в соответствии с полученными результатами.

Микосист® назначают внутривенно в виде инфузии (максимальная скорость инфузии 10 мл/мин).

Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата. В 100 мл инфузионного раствора содержится 200 мг флуконазола в 0,9 %-ном растворе хлорида натрия с ионным составом, соответствующим 15 ммоль Nа⁺ и 15 ммоль Сl?. При состояниях, требующих ограничения поступления в организм натрия или жидкости, следует учитывать ионный состав инфузии.

Суточная доза флуконазола зависит от вида инфекции и её тяжести. Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей. Исключение составляет острый кандидоз влагалища, для излечения которого достаточно разового приёма 150 мг Микосиста®. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно криптококковый менингит и рецидивирующий орофарингеальный кандидоз ВИЧ-инфицированных больных требуют длительного лечения.

Взрослым внутрь

• начальная доза при кандидемии, диссеминированном и системном кандидозе составляет 400 мг в первый день, со второго дня 200-400 мг в день. В случае кандидоза, угрожающего жизни, суточная доза может достигать 800 мг, длительность лечения зависит от клинической картины;
• при криптококковом менингите икриптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, затем 200-400 мг один раз в день не менее 6-8 недель;
• при жизнеугрожающих инфекциях, вызванных Cryptococcus neoformans разовая доза может составлять 800 мг, продолжительность лечения зависит от клинического эффекта и результата посева культуры;
• в целях предупреждения рецидива криптококкового менингита у больных с ВИЧ-инфекцией по окончании курса лечения следует перейти на ежедневный приём 200 мг Микосиста®длительное время;
• при орофарингеальном кандидозе обычная суточная доза составляет 50-100 мг, в течение 7-14 дней. При тяжёлых иммуннодефицитных состояниях препарат можно назначать более длительное время;
• в случае атрофического кандидоза ротовой полости обычная доза составляет 50 мг в течение 14 дней при одновременном применении местных антисептиков;
• при кандидозах слизистых оболочек другой локализации - эзофагите, неинвазивных бронхопульмональных инфекциях, уретрите обычная суточная доза – 50-100 мг, длительность лечения 14-30 дней;
• при микозах стоп, туловища или голеней, вызванных дерматофитами, а так же при кандидозе кожиодинраз в неделю назначают по 150 мг или ежедневно по 50 мг. Обычно, курс лечения составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп для лечения можетпотребоваться 6 недель;
• для лечения отрубевидного лишая рекомендуемая суточная доза составляет 50 мг в течение 2-4 недель либо 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель, на третьей неделе может потребоваться дополнительная одноразовая доза в 300 мг. В отдельных случаях бывает достаточно однократной дозы в 300-400 мг;
• для лечения онихомикозов рекомендуется приём 150 мг один раз в неделю; лечение следует продолжать до тех пор, пока поражённая часть ногтя не будет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, для отрастания ногтевой пластинки большого пальца - 6-12 месяцев. Скорость роста ногтевой пластинки с возрастом замедляется;
• лечение эндемических микозов (паракокцидиоидоз, гистоплазмоза, споротрихоза) в течение 1-2 лет по 200-400 мг в день;
• для лечения кокцидиоидоза подбор дозы производится в индивидуальном порядке, курс лечения длится 1-2 года;
• для лечения острого вагинального кандидоза назначается однократная пероральная доза в 150 мг;
• в случае рецидивирующего вагинального кандидоза курс лечения следует повторить, т.е. в течение последующих 4-12 месяцев принимать по 150 мг препарата один раз в месяц;
• для лечения кандидозного баланита внутрь назначается однократная доза в 150 мг;
• с целью профилактики орофарингеального кандидоза больных ВИЧ-инфекцией по окончании курса лечения каждую неделю назначают по 150 мг препарата длительное время;
• при состояниях иммунной супрессии профилактику кандидоза проводят ежедневнымидозами по 50-400 мг. При повышенном риске системной инфекции, например в случае тяжёлой и продолжительной нейтропении, обычная доза составляет 400 мг. Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм?, продолжают лечение Микосистом® ещё в течение 1 недели

Детям с периода новорожденности дозировку и длительность курса, как и для взрослых, устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины и результата микобиологического исследования. Детям нельзя назначать дозы, превышающие максимально допустимую дозу для взрослых.

Лечение

• при кандидозе слизистых оболочек в первый день 6 мг/кг веса тела, далее по 3 мг/кг в день;
• при системном кандидозе иликриптококковой инфекции в зависимости от тяжести заболевания требуется 6-12 мг/кг в день;

Профилактика

• при иммуннодефицитных состояниях назначают 3-12 мг/кг в день в зависимости от степени тяжести нейтропении

Детям с нарушением функции почек редуцированная суточная доза рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых (см. ниже)

Новорожденным в возрасте с рождения до 4-х недель:

• в первые две недели жизни препаратследует назначать в вышеуказанной дозировке каждый третий день, т.е. каждые 72 ч из-за медленного выведения флуконазола из организма новорожденных. На третьей и четвёртой неделе жизни ту же дозу назначают через день, т.е. каждые 48 ч.

Лицам пожилого возраста при нормальной функции почек назначают обычные дозы. При снижении почечной функции, когда клиренс креатинина < 50 мл/мин, дозы необходимо снизить (см. ниже).

При снижении функции почек у детей и взрослых дозы должны быть уменьшены в зависимости от степени нарушения почечной функции. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с насыщающей дозы, то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, далее, в зависимости от клиренса креатинина, дозу или частоту приёма рассчитывают по следующей схеме:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Дозировка
> 50	Обычная доза, один раз в сутки.
< 50	Половина обычной дозы, один раз в сутки.
При систематическом диализе	Одна обычная доза после каждого сеанса диализа.

Часто >1/100 – <1/10:

• головная боль, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, кожные высыпания, повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы).

Не часто >1/1000 – <1/100:

• анемия, эозинофилия, нарушение вкуса, головокружение, снижение чувствительности, сонливость, судороги, тремор, сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота, запоры, холестаз, функциональные нарушения печени, желтуха, гепатит, кожный зуд, гипергидроз, мышечные боли, усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышение температуры, повышение уровня билирубина.

Редко >1/10000 – <1/1000:

• анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонса, анорексия, бессонница.

У ВИЧ-инфицированных больных побочные эффекты встречаются чаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочных эффектов схож.

Постмаркетинговые исследования:

• реакции гиперчувствительности (отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз);
• лейкопения (нейтропения и агранулоцитоз), тромбоцитопения;
• гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия;
• гепатит, лекарственное поражение печени;
• алопеция.

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и к другим производным триазола в анамнезе;

— одновременный прием с терфенадином, цисапридои, астемизолом;

— одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT (пимозид, хинидин);

—тяжелые заболевания сердца;

—беременность и период лактации.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

При снижении функции почек у детей и взрослых дозы должны быть уменьшены в зависимости от степени нарушения почечной функции. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с насыщающей дозы, то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, далее, в зависимости от клиренса креатинина, дозу или частоту приёма рассчитывают по следующей схеме:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Дозировка
> 50	Обычная доза, 1 раз в сутки.
< 50	Половина обычной дозы, 1 раз в сутки.
При систематическом диализе	1 обычная доза после каждого сеанса диализа.

Детям с периода новорожденности дозировку и длительность курса, как и для взрослых, устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины и результата микобиологического исследования. Детям нельзя назначать дозы, превышающие максимально допустимую дозу для взрослых.

Лечение

• при кандидозе слизистых оболочек в первый день 6 мг/кг веса тела, далее по 3 мг/кг в день;
• при системном кандидозе иликриптококковой инфекции в зависимости от тяжести заболевания требуется 6-12 мг/кг в день;

Профилактика

• при иммуннодефицитных состояниях назначают 3-12 мг/кг в день в зависимости от степени тяжести нейтропении

Детям с нарушением функции почек редуцированная суточная доза рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых (см. ниже)

Часто >1/100 – <1/10:

• головная боль, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, кожные высыпания, повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы).

Не часто >1/1000 – <1/100:

• анемия, эозинофилия, нарушение вкуса, головокружение, снижение чувствительности, сонливость, судороги, тремор, сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота, запоры, холестаз, функциональные нарушения печени, желтуха, гепатит, кожный зуд, гипергидроз, мышечные боли, усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышение температуры, повышение уровня билирубина.

Редко >1/10000 – <1/1000:

• анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонса, анорексия, бессонница.

У ВИЧ-инфицированных больных побочные эффекты встречаются чаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочных эффектов схож.

Постмаркетинговые исследования:

• реакции гиперчувствительности (отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз);
• лейкопения (нейтропения и агранулоцитоз), тромбоцитопения;
• гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия;
• гепатит, лекарственное поражение печени;
• алопеция.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях – судороги.
Лечение:

• отмена препарата, промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки;
• трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%.

Микосист® противопоказано применять совместно со следующими препаратами:

- Цисаприд (больных, которых одновременно лечили цисапридом и Микосистом®, отмечали нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, включая приступы «torsade de pointes». Лицам, получившим Микосист®, применять цисаприд нельзя).

- Терфенадин (при применении доз Микосиста® более 400 мг; субстрат фермента CYP 3A4). При совместном применении терфенадина и производных триазолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и Микосиста®. В испытании, в котором Микосист® применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что Микосист® в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применять терфенадин совместно с Микосистом® в дозе по 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с Микосистом® в дозе ниже 400 мг, необходимо строго наблюдать за больным.

- Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4). Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы «torsade de pointes» или с остановкой сердца. Совместное применение астемизола с Микосистом® противопоказано из-за возможности тяжелого, иногда смертельной побочной реакции воздействия на сердце.

Препараты, влияющие на метаболизм Микосиста®:

Гидрохлоротиазид. У здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию Микосиста® на 40 %. При совместном применении Микосиста® и производных тиазидов необходимо знать об этом эффекте, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема Микосиста®.

- Рифампицин (индуктор фермента CYP450). При применении Микосиста® у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, площадь под кривой всасывания Микосиста® снизилась на 25 %, период полусуществования снизился на 20 %. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы Микосиста®.

Действие Микосиста® на метаболизм других препаратов

Микосист® в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450 CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4.

Из-за этого, кроме перечисленных взаимодействий может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2C9 или CYP 3A4 (например, алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с Микосистом®. Необходимо с осторожностью применять совместно эти препараты и наблюдать за больным.

Ингибирующее действие на ферменты из-за длительного периода полувыведения препарата Микосист® может наблюдаться еще 4-5 дней после прерывания курса терапии.

- Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4)
При совместном введении 400 мг препарата Микосист® и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, площадь под кривой всасывания алфентанила увеличивалась на 50 %, а клиренс снизился на 55 %, по вероятности из-за блокировки фермента CYP 3A4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.

- Амитриптилин
Имеется ряд сообщений о повышении концентрации амитриптилина, и о токсичности с трициклическими антидепрессантами, в случае, когда совместно применяли амитриптилин с Микосистом®. При совместном введении Микосиста® и нортриптилина (активный метаболит амитриптилина) отмечали увеличение нортриптилина в плазме крови. Из-за риска токсичности амитриптилина необходимо контролировать уровень амитриптилина в плазме крови и может стать необходимым изменение дозы амитриптилина.

- Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP 3A4)
При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг Микосиста® отмечали значительное увеличение площади под кривой всасывания и психомоторные действия мидазолама. Совместное применение 100 мг Микосиста® и 0,25 мг триазолама увеличивало площадь под кривой триазолама и период полувыведения. Отмечали более выраженное и продолженное действие триазолама при совместном его применении с Микосистом®.
Если больному, получившему Микосист®, необходимо применять бензодиазепины, надо подумать о снижении дозы бензодиазепина и необходимо наблюдать за больным.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP 3A4)
Некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридинов (нифедипин, израпидин, никардипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. В научной литературе сообщали о периферических отеках, и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с ф

По рецепту.

Хранить при температуре от +15 °C до +30 °C в недоступном для детей месте.