Инструкция по применению МАЙФЕНАКС (MYFENAX)

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Микофенолата мофетил представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, для лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и кортикостероидами. При трансплантации почки комбинация ММФ с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

ММФ в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно предотвращает острое отторжение и обеспечивает выживаемость больных с первичной пересадкой печени.

Терапия ММФ снижет частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала терапии на 45% (p=0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Фармакокинетические характеристики микофенолата мофетила изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль микофенолата мофетила одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих микофенолата мофетил в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у больных после пересадки почки, получающих микофенолата мофетил в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_MФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрация микофенолата мофетила в плазме не определяется. В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC_MФК примерно на 30% ниже, а C_max примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUC_MФК) при его назначении по 1.5 г 2 раза/сут пациентам после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина AUC_MФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно- кишечной рециркуляции.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченого микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_MФК прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ < 25 мл/мин/1.73 м²) AUC_MФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек.

После приема разовой дозы AUC_MФК в 3-6 раз больше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, что согласуется с известными данными о выведении МФКГ почками

Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при хронической почечной недостаточности тяжелой степени не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки средняя AUC_0-12 МФК сравнима с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC_0-12 МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.

Пациенты с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема микофенолата мофетила не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, поэтому поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения микофенолата мофетила. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У детей и подростков после приема внутрь микофенолата мофетила в дозе 600 мг/м² 2 раза/сут AUC_МФК была схожа с группой взрослых пациентов, получавших микфенолат мофетил по 1 г 2 раза/сут. Показатели AUC_МФК у разных возрастных групп были сопоставлены в раннем и заключительном посттрансплантационном периоде.

У пациентов пожилого и старческого возраста (>65 лет) фармакокинетика не изучалась.

У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы, микофенолат мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

• профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки;
• профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациента после аллогенной пересадки сердца - профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени.

Майфенакс назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата почки:

• Майфенакс назначают внутрь в течение 72 ч после трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется назначать по 1 г 2 раза/сут;
• суточная доза - 2 г. У пациентов, получавших микофенолата мофетил в дозе 2 г/сут, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших дозу 3 г/сут.

Профилактика отторжения трансплантата сердца:

• Майфенакс следует принимать в течение 5 дней после трансплантации. Рекомендуемая доза - по 1.5 г 2 раза/сут;
• суточная доза - 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата печени:

• микофенолат следует вводить в/в в течение первых 4 дней после трансплантации печени, а также Майфенакс назначают внутрь сразу же после трансплантации, как это будет возможно. Рекомендуемая доза - по 1.5 г 2 раза/сут;
• суточная доза - 3 г.

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки:

• рекомендуемая доза - по 1.5 г 2 раза/сут;
• суточная доза - 3 г.

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение микофенолата мофетилом или уменьшить его дозу и тщательно контролировать состояние пациента.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ менее 25 мл/мин/1.73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения максимальная доза препарата составляет 1 г 2 раза/сут. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекция дозы у пациентов с послеоперационной задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

У пациентов, перенесших пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У пациентов пожилого и старческого возраста (> 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза/сут, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза/сут.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 2 лет не установлена для того чтобы дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата, поэтому назначать препарат этой категории пациентов, не рекомендуется.

Детям с общей площадью поверхности тела, больше чем 1.5 м², перенесшим трансплантацию почки, Майфенакс можно назначать в дозе 1 г 2 раза/сут; суточная доза - 2 г. Поскольку некоторые побочные реакции встречаются чаще в этой возрастной группе по сравнению со взрослыми, то может потребоваться временное уменьшение или прерывание приема препарата; необходимо принять во внимание все клинические факторы, включая серьезность побочных реакций.

Фармакокинетические данные, полученные у детей после пересадки сердца или печени - отсутствуют. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций.

Профиль побочного действия, связанного с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Профиль безопасности микофенолата мофетила в дозе 2 г/сут при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при использовании препарата в дозе 3 г/сут. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у пациентов при применении микофенолата мофетила чаще, чем у пациентов, получавших в/в кортикостероиды.

Злокачественные новообразования:

• у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались в 0.4-1% случаев при лечении микофенолата мофетилом в дозах 2-3 г/сут в комбинации с другими иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) - 1.6-4.2%, злокачественные новообразования других типов - 0.7-2.1%. При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3.9%.

Оппортунистические инфекции:

• риск оппортунистических инфекций повышен у всех пациентов после трансплантации и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении микфенолата мофетила в дозе 2-3 г/сут в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (при дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении микофенолата мофетилом в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени представлены ниже.

Со стороны организма в целом:

• ≥10% - астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис, асцит, вздутие живота, грыжи, перитонит, икота, нарушение заживления ран;
• 3-10% - кисты (в т.ч. лимфоцеле и гидроцеле), отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, недомогание, боли в шее, бледность кожных покровов.

Со стороны системы кроветворения:

• ≥10% - анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимоз;
• 3-10% - полицитемия, панцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови:

• 3-10% - петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы:

• ≥10% - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, олигурия;
• 3-10% - альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи;
• острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы:

• 3-10% - отек мошонки, импотенция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• ≥10% - артериальная гипертензия, брадикардия, гипотензия, перикардиальный выпот;
• 3-10% - стенокардия, артериальная гипотензия, в т.ч. ортостатическая, тахикардия, тромбоз, обмороки, вазодилатация, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления.

Со стороны обмена веществ:

• ≥10% - ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, гиперволемия, гипергликемия, гипер- или гипокалиемия, гипофосфатемия;
• гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия;
• гипокальциемия, гипопротеинемия;
• 3-10% после пересадки почки - ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, дегидратация, гиперволемия, подагра, гиповолемия, гипоксия, жажда, похудание, алкалоз.

Со стороны дыхательной системы:

• ≥10% - усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, бронхиальная астма, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз;
• 3-10% отек легких, апноэ, ателектаз, носовое кровотечение, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

• акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь, зуд, повышенная потливость;
• 3-10% выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, рак кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы.

Со стороны нервной системы:

• ≥10% - головокружение, бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, гипертонус, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы:

• 3-10% - боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость;
• 3-10% - остеопороз.

Со стороны органов чувств:

• ≥10% - амблиопия;
• 3-10% - катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, вестибулярное головокружение.

Со стороны эндокринной системы:

• 3-10% - сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Со стороны пищеварительной системы:

• ≥10% - повышение активности ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в сыворотке крови;
• возможно - колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит;
• в отдельных случаях - атрофия кишечных ворсинок.

Инфекции:

• в отдельных случаях - тяжелые, угрожающие жизни инфекции (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности микофенолата мофетила в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к микофеналата мофетилу, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата.

Отмечается неблагоприятное влияние препарата на плод (в т.ч. пороки развития). Микофенолата мофетил можно назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию микофеноалта мофетилом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность, при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл.

Женщинам детородного возраста до начала терапии микофенолата мофетилом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. При возникновении беременности в ходе терапии необходимо обсудить желательность ее сохранения с врачом.

В связи с возможностью серьезных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, выбор между продолжением грудного вскармливания или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 2 лет не установлена для того чтобы дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата, поэтому назначать препарат этой категории пациентов, не рекомендуется.

Детям с общей площадью поверхности тела, больше чем 1.5 м², перенесшим трансплантацию почки, Майфенакс можно назначать в дозе 1 г 2 раза/сут; суточная доза - 2 г. Поскольку некоторые побочные реакции встречаются чаще в этой возрастной группе по сравнению со взрослыми, то может потребоваться временное уменьшение или прерывание приема препарата; необходимо принять во внимание все клинические факторы, включая серьезность побочных реакций.

Фармакокинетические данные, полученные у детей после пересадки сердца или печени - отсутствуют. В связи с этим не рекомедуется назначать препарат этой категории пациентов.

Поскольку микофенолата мофетил является ингибитором ИМФДГ, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтранеферазы (синдром Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Микофенолата мофетил не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении микофенолата мофетил с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность микофенолата мофетил.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза/сут.

Коррекция дозы у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако следует тщательно контролировать наблюдать. Данные применении препарата у пациентов, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим почечную недостаточность тяжелой степени, отсутствуют.

У пациентов старческого возраста риск побочных реакций может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Лабораторный контроль

При лечении микофенолата мофетила необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом микофенолата мофетила, так и с приемом других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение микофенолата мофетила или уменьшить дозу, при этом следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Обращение с препаратом

Не следует разламывать и нарушать целостность капсул и таблеток Майфенакс. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Майфенакс, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Данных о передозировке микофенолата мофетила у человека нет.

МФК нельзя вывести из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать выведению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме при почечной недостаточности, возможно в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих препаратов.

Антациды, содержащие гидроокись магния и гидроокись алюминия снижают всасывание микофенолата мофетила.

После назначения микофенолата мофетила в разовой дозе 1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим колестирамин по 4 г 3 раза/сут в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении микофенолата мофетила и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина и ганцикловира.

Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Триметоприм/сульфаметоксазол не влияют на биодоступность МФК.

При одновременном применении с такролимусом AUC_МФК увеличивается на 30%, a AUC_МФКГ уменьшается примерно на 20%. C_max МФК не менялась, МФКГ - снижалась на 20%. Частично это может быть обусловлено усилением билиарной секреции МФКГ в сочетании с усилением печеночно-кишечной рециркуляции МФК, поскольку повышение концентраций МФК после назначения такролимуса было более выражено ближе к концу кривой "концентрация-время" (через 4-12 ч после приема). У пациентов, получающих такролимус, доза микофенолата мофетила не должна превышать 1 г 2 раза/сут. Следует тщательно контролировать состояние пациентов. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом после пересадки печени при одновременной терапии микофенолата мофетила и такролимуса, AUC такролимуса после многократного приема микофенолата мофетила в дозе 1.5 г 2 раза/сут возрастала примерно на 20%.

Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.

Живые вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.