Инструкция по применению КВЕТИАПИН-ТЕВА (QUETIAPINE-TEVA)

Кветиапин-Тева- атипичный антипсихотический препарат, оказывающий антагонистические эффекты на большое число нейротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин, обладает сродством к серотониновым (5-HT_1A и 5-HT₂), допаминовым D₁ и D₂, гистаминовым (H₁) и адренергическим α₁ и α_2-рецепторам. Является более сильным ингибитором 5-HT₂-рецепторов, чем допаминовых D₁ и D₂- рецепторов. Кветиапин обладает также высоким сродством к гистаминовым (H₁) и α₁–адренорецепторам, более низким сродством к α₂–адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам. Механизм действия кветиапина, как и других антипсихотических средств, не известен. Антипсихотические и редкие экстрапирамидные эффекты препарата предположительно связаны с особенной комбинацией антагонистического действия на рецепторы. Развитие сонливости при приеме кветиапина можно объяснить его высоким сродством к гистаминовым (H₁) рецепторам. Развитие ортостатической гипотензии во время приема кветиапина можно объяснить его высоким сродством к α₁-адренорецепторам.

По данным доклинических тестов, прогнозирующих экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ), кветиапин не похож на стандартные антипсихотические средства и обладает атипичным профилем. При длительном введении кветиапин не вызывает суперчувствительности дофаминовых D2-рецепторов.

Кветиапин-Теване вызывает длительного повышения уровня пролактина в плазме крови. В клинических исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Кветиапин-Теваили плацебо.

При пероральном введении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизируется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина. Кветиапин примерно на 83% связывается с белками плазмы крови. Максимальные молярные концентрации активного метаболита N-дезалкил-кветиапина в равновесном состоянии составляют 35% от отмеченных концентраций для кветиапина. Периоды полувыведения кветиапина и N-дезалкил-кветиапина составляют около 7 и 12 ч соответственно.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил-кветиапина в одобренном диапазоне доз является линейной. У мужчин и женщин кинетика кветиапина не различается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов примерно на 30–50% ниже по сравнению с взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет.

У субъектов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) средний плазменный клиренс кветиапина был снижен примерно на 25%, однако отдельные показатели клиренса соответствовали диапазону для здоровых субъектов.

Средняя молярная дозовая фракция свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкил-кветиапина, которая экскретировалась с мочой, составила <5%.

Кветиапин активно метаболизируется печенью; после введения меченного радиоактивным изотопом кветиапина на долю исходного препарата приходилось менее 5% от неизмененного связанного с препаратом материала в моче и кале. У лиц с доказанным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз печени) средний плазменный клиренс кветиапина снижался примерно на 25%. Поскольку кветиапин активно метаболизируется в печени, ожидается, что в популяции пациентов с нарушением функции печени будет отмечаться повышенный плазменный уровень препарата. У таких пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Примерно 73% радиоактивности выводилось с мочой и 21% — с калом. Исследования in vitro установили, что CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. N-дезалкил-кветиапин образуется в первую очередь и выводится посредством CYP3A4.

In vitro было обнаружено, что кветиапин и ряд его метаболитов (включая N-дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами активности цитохрома человека P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYPin vitro было отмечено лишь при концентрациях, которые в 5–50 раз превышали концентрации у человека при назначении препарата в дозовом диапазоне от 300 мг/сут. Основываясь на этих результатах in vitro, можно сделать вывод о низкой вероятности того факта, что совместное введение кветиапина с прочими препаратами приведет к клинически значимому ингибированию опосредованного цитохромом P450 метаболизма иного препарата. По данным исследования специфического взаимодействия у пациентов с психозом после введения кветиапина не было отмечено увеличения активности цитохрома P450.

• острые и хронические психозы, включая шизофрению;
• маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства.

.

Кветиапин-Тева назначается 2 раза в сутки внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые

Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению: суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг

Начиная с 4-го дня и далее доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости у отдельного пациента дозу можно корректировать в диапазоне от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством: Кветиапин-Тева применяется в качестве монотерапии или вспомогательной терапии к нормотимикам общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет:

• 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в сутки. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, пациента в диапазоне от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства:

Кветиапин-Тева назначается 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х суток терапии составляет:

• 1-е сутки – 50 мг, 2-е сутки – 100 мг, 3-и сутки – 200 мг, 4-е сутки – 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Кветиапин-Тева составляет 600 мг.

Пожилые

Кветиапин-Тева следует с осторожностью применять у пожилых пациентов, особенно в начале лечения. У пожилых пациентов начальная доза Кветиапин-Тева составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25–50 мг до достижения эффективной дозы, которая будет меньше, чем у более молодых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Кветиапин-Тева у детей и подростков не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

У пациентов с нарушением функции почек и печени клиренс Кветиапин-Тева при приеме внутрь снижен примерно на 25%. Кветиапин-Тева активно метаболизируется в печени, а потому должен с осторожностью применяться у пациентов с доказанным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени и почек лечение Кветиапин-Тева должно начинаться с дозы 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25–50 мг до достижения эффективной дозы.

Очень часто (>10%):

• сонливость, головокружение, головная боль, раздражительность.

Часто (?1% и 10%):

• сухость во рту, синдром «отмены», гиперпролактинемия, тахикардия, ортостатическая, гипотензия, обморок, ринит, запор, диспепсия, повышение аппетита, увеличение массы тела, рвота, легкая астения, периферические отеки, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ), гипергликемия, лейкопения, гипогемоглабинемия.

Нечасто (?0,1% - 1%):

• эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения, дизартрия, реакции гиперчувствительности, судороги, синдром усталых ног, дисфагия, повышение активности гаммаглутаминотрансферазы (ГГТ), повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности – ЛПНП), гиперпролактинемия, кошмарные сновидения, нечеткость зрения, повышение активности креатинфосфокиназы, сомнамбулизм и схожие явления.

Редко (?0,01 - 0,1%):

• желтуха, приапизм, галакторея, злокачественный нейролептический синдром, повышение концентрации ТТГ, снижение концентрации общего и свободного Т₄ , общего Т_3, гипотермия.

Очень редко (<1/10000):

• анафилактические реакции, сахарный диабет, поздняя дискинезия, гепатит, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, одышка, лихорадка.

При применении нейролептиков были отмечены случаи удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановкисердца и пируэтной тахикардии, эти симптомы считаются побочными эффектамиданного класса препаратов.

Частота неизвестна:

• нейтропения, фарингит, кашель, анорексия, повышенное потоотделение.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата;
• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, (например, ингибиторов протеазы ВИЧ, противогрибковых препаратов из группы азольных производных, эритромицина, кларитромицина и нефазодона);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались).

С осторожностью:

• у пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судрожные припадки в анамнезе.

Безопасность и эффективность Кветиапина-Тева у беременных женщин не установлены. Поэтому, во время беременности Кветиапин-Тева можно применять только, если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода.

Степень экскреции кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приема Кветиапин-Тева.

Кветиапин-Тева активно метаболизируется в печени, а потому должен с осторожностью применяться у пациентов с доказанным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек лечение Кветиапин-Тева должно начинаться с дозы 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25–50 мг до достижения эффективной дозы.

Безопасность и эффективность Кветиапин-Тева у детей и подростков не оценивалась. Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Сонливость

Во время терапии Кветиапин-Тева может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов.

Сердечно-сосудистая система

Кветиапин-Тева следует с осторожностью применять у пациентов с установленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с поражением сосудов головного мозга или иными состояниями, предрасполагающими к развитию гипотензии. Кветиапин-Тева может вызывать развитие ортостатической гипотензии, особенно во время начального периода титрования дозы; поэтому при развитии гипотензии требуется снижение дозы или более постепенное ее титрование.

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями с ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кветиапин-Тева одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT с, особенно у лиц пожилого возраста, пациентам с хронической сердечной недостаточностью и пациентам с синдромом врожденного удлинения интервала QT.

Судороги

При лечении пациентов с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Экстрапирамидные симптомы.

Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме Кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

При развитии признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарат или постепенного его отменить.

Злокачественный нейролептический синдром

При лечении антипсихотическими средствами, включая Кветиапин-Тева, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления этого синдрома включают гипертермию, изменение состояния сознания, мышечную ригидность, нестабильность автономной нервной системы и повышение уровня креатинфосфокиназы . В подобных случаях лечение Кветиапином-Тева следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина выраженная нейтропения (уровень нейтрофилов < 0,5 х 10⁹/л) встречалась не часто.

Большинство случаев выраженная нейтропении развивались в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. По данным постмаркетингового опыта применения, после отмены кветиапина наблюдалось обратное развитие лейкопении и/или нейтропении.

Возможные факторы риска нейтропении включают предшествующую лейкопению и данные о лекарственной нейтропении в прошлом. Лечение кветиапином следует прекратить у пациентов со снижением уровня нейтрофилов <1,0 х10⁹/л. Пациенты подлежат наблюдению на предмет признаков и симптомов инфекции, до повышения уровня нейтрофилов (1,5 х 10⁹/л).

Гипергликемия

На фоне приёма препарата возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета, у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Уровень липидов

На фоне приема препарата возможно повышение концентрации тригли-церидов и холестерина, а также снижение концентрации ЛПВП. Поэтому следует контролировать уровень липидов.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене препарата могут наблюдаться следующие острые реакции - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение. Может возникнуть возвращение психотических симптомов, также сообщалось о появлении расстройств непроизвольных движений. В связи с этим отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Пожилые пациенты с деменцией

Кветиапин-Тева не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.

Суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или препаратами лития при умеренных или тяжелых маниакальных эпизодах ограничены; вместе с тем, комбинированная терапия переносилась хорошо. Полученные данные показали наличие аддитивного эффекта к 3-й неделе. Второе исследование не показало развития аддитивного эффекта к 6-й неделе.

Беременность и период лактации

Безопасность и эффективность Кветиапина-Тева у беременных женщин не установлены. Поэтому, во время беременности Кветиапин-Тева можно применять только, если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода.

Степень экскреции кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приема Кветиапин-Тева.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Кветиапин-Тева может вызывать сонливость и головокружение, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

Симптомы:

• сонливость, седация, тахикардия и снижение артериального давления.

Лечение:

• специфических антидотов нет. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Симптоматическая терапия. Промывание желудка и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.

Кветиапин-Тева следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами центрального действия и с алкоголем.

Цитохром P450 (CYP) 3A4 – это фермент, который в первую очередь отвечает за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. По данным исследования взаимодействия у здоровых добровольцев было показано, что сопутствующее введение кветиапина (в дозе 25 мг) и кетоконазола (ингибитора CYP3A4) вызывало 5-8-кратное увеличение показателя AUC кветиапина. Исходя из этих данных, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Кроме того, не рекомендуется принимать кветиапин с грейпфрутовым соком.

В исследовании многократного введения доз для оценки фармакокинетики кветиапина, назначаемого до и во время лечения карбамазепином (известный индуктор ферментов печени), было показано, что совместное назначение карбамазепина существенно повышает клиренс кветиапина. Подобное повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (по данным AUC) в среднем на 13% от показателя при изолированном введении кветиапина; у некоторых пациентов отмечался более выраженный эффект. Вследствие такого взаимодействия могут быть достигнуты более низкие плазменные концентрации препарата, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином. Совместное введение кветиапина и фенитоина (другого индуктора микросомальных ферментов) вызывало значительное увеличение клиренса кветиапина (примерно на 450%).

У пациентов, получающих индукторы ферментов печени, начало лечения кветиапином возможно только в том случае, если врач сочтет, что польза от такого лечения превышает риск отмены индуктора ферментов печени. Изменение дозы препаратов- индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным; при необходимости их заменяют препаратами, не обладающими индуцирующим действием на ферменты печени (например, вальпроатом натрия).

Совместное введение антидепрессанта имипрамина (известного ингибитора CYP2D6) или флуоксетина (ингибитора CYP3A4 и CYP2D6) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику кветиапина.

Совместное введение антипсихотических средств рисперидона или галоперидола существенно не изменяло фармакокинетику кветиапина. Совместное применение кветиапина и тиоридазина приводило к увеличению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Совместное назначение циметидина не изменяло фармакокинетику кветиапина.

Совместное назначение кветиапина не изменяло фармакокинетику препаратов лития.

Совместное введение кветиапина и вальпроата натрия не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику обоих препаратов.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий с распространенными препаратами, влияющими на сердечно-сосудистую систему, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении кветапина с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс или увеличение интервала QTc.

По рецепту.

Хранить при температуре не выше 25°C в недоступном для детей месте.