конц. д/пригот. р-ра д/инф. 20 мг/1 мл: фл. 1 шт.Концентрат для приготовления раствора для инфузий от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.
| 1 фл. (1 мл) | |
| доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) | 20 мг |
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0.54 г, этанол безводный - 0.395 г, азот - q.s.
1 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
конц. д/пригот. р-ра д/инф. 80 мг/4 мл: фл. 1 шт.Концентрат для приготовления раствора для инфузий от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.
| 1 фл. (4 мл) | |
| доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) | 80 мг |
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 2.16 г, этанол безводный - 1.58 г, азот - q.s.
4 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат. Действует, способствуя объединению тубулина в стабильные микротрубочки, и препятствует их разъединению, что приводит к выраженному снижению количества свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не изменяет количества протофиламентов.
Доцетаксел разрывает в клетках микротубулярные сети, незаменимые в жизненно важных для функционирования клетки митозе и интерфазе.
Таксотер® цитотоксичен в отношении различных линий опухолевых клеток, а в тестах на клоногенность - в отношении свежеактивированных клеток опухоли человека.
Доцетаксел достигает высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения в клетках.
Кроме того, было установлено, что доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) линий клеток, в избыточной степени экспрессирующих Р-гликопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности.
In vivo доцетаксел Таксотер® является независимым и проявляет широкий спектр активности против прогрессирующих экспериментальных привитых мышиных и человеческих опухолей.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели.
Распределение и метаболизм
После введения препарата в дозе 100 мг/м2 в виде инфузии в течение 1 ч Cmax в плазме в среднем составляет 3.7 мкг/мл, AUC 4.6 ч×мкг/мл. Средние показатели общего клиренса и Vd в равновесном состоянии составляют соответственно 21 л/ч/м2 и 113 л.
Связывание с белками плазмы составляет более 95%.
Метаболизируется путем окисления трет-бутиловой эфирной группы при участии ферментной системы цитохрома Р450.
Выведение
В соответствии с трехкамерной фармакокинетической моделью T1/2 в фазах α, β и γ составляет 4 мин, 36 мин и 11.4 ч. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферической камеры.
Межиндивидуальная вариабельность значений общего клиренса составляет около 50%.
Выводится с мочой и с калом в течение 7 дней. Выведение с мочой составляет 6%, с калом - 75% введенной радиоактивности (14C-доцетаксел).
Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, выделялось в первые 48 ч в виде одного основного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизмененного лекарственного вещества.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
У небольшого числа больных с результатами лабораторных исследований, указывающими на нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести (АЛТ, ACT ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2.5 ВГН), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.
Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; данных о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.
При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина).
Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при одновременном применении.
Отсутствуют воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и отсутствует воздействие доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5-ДФУР.
Клиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, который наблюдается при монотерапии цисплатином.
Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у пациентов с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из препаратов.
Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, назначенного вместе со стандартной премедикацией дексаметазоном, не обнаружено.
Рак молочной железы:
Немелкоклеточный рак легкого:
Рак предстательной железы:
Аденокарцинома желудка:
Рак головы и шеи:
Применение Таксотера должно проводиться в специализированных отделениях исключительно под наблюдением квалифицированного врача, специализирующегося в цитотоксической химиотерапии пациентов.
При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке желудка и раке головы и шеи премедикация заключается в применении внутрь ГКС, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней. К премедикации приступают за 1 день до введения препарата Таксотер® (если нет противопоказаний). В профилактических целях можно применять Г-КСФ для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.
При раке предстательной железы, в связи с одновременным применением преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в назначении внутрь дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии препарата Таксотер®.
Таксотер® вводят в/в в виде инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели.
Рак молочной железы
Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с пораженными и непораженными лимфоузлами рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2, вводимого через 1 ч после 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим ТАЦ).
Для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза Таксотера в качестве монотерапии составляет 100 мг/м2. Для проведения лечения первой линии 75 мг/м2 Таксотера применяют в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м2.
В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Таксотера составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб назначают еженедельно. Первую инфузию Таксотера назначают на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы Таксотера вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозы и способ введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.
В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели в комбинации с капецитабином по 1250 мг/м2 2 раза/сут (в течение 30 мин после приема пищи) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Расчет дозы капецитабина производится с учетом площади поверхности тела.
Немелкоклеточный рак легкого
Рекомендуемый режим дозирования для пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, составляет 75 мг/м2 Таксотера, непосредственно после этого применяют 75 мг/м2 цисплатина в течение 30-60 мин. В качестве монотерапии для лечения после неэффективной химиотерапии, включавшей платину, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2.
Рак предстательной железы
Рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Преднизон или преднизолон следует принимать внутрь, непрерывно по 5 мг 2 раза/сут.
Аденокарцинома желудка
Рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии, с последующими 75 мг/м2 цисплатина в 1-3-часовой инфузии (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м2/сут 5-фторурацила в непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания цисплатиновой инфузии. Лечение следует повторять каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности.
Рак головы и шеи
Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для сведения к минимуму гематологической токсичности с профилактической целью можно применять Г-КСФ. Всем пациентам, получающим Таксотер®, с целью профилактики следует назначать антибиотики.
Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией:
Начальная химиотерапия с последующей химио-лучевой терапией:
Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств.
Коррекция дозы во время лечения
Таксотер® следует применять при количестве нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3. При развитии фебрильной нейтропении и снижением числа нейтрофилов <500 клеток/мм3 в течение более 1 недели, тяжелых или кумулятивных кожных реакций или тяжелой периферической невропатии во время лечения Таксотером, его доза подлежит снижению со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если при применении препарата в дозе 60 мг/м2 перечисленные осложнения не разрешатся, лечение следует прекратить.
Адъювантная терапия рака молочной железы
Необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ рассматривается у пациентов, получающих адъювантную терапию Таксотером, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы. Для пациентов с фебрильной нейтропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу Таксотера следует снизить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах.
В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м2.
В комбинации с цисплатином
Для пациентов с начальной дозой Таксотера 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и наименьшим числом тромбоцитов <25 000 клеток/мм3 в ходе предыдущего курса терапии, а также пациентам с фебрильной нейтропенией или серьезными негематологическими симптомами токсичности дозу Таксотера в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м2.
Коррекцию дозы цисплатина следует проводить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.
В комбинации с капецитабином
При признаках токсичности 2 степени, появившихся впервые и сохраняющихся на момент следующего лечения препаратом Таксотер® в комбинации с капецитабином, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени; лечение возобновляют с применением 100% исходной дозы.
При повторном развитии токсичности 2 степени или впервые появившейся токсичности 3 степени на любом этапе терапевтического цикла, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени, затем лечение Таксотером возобновляют в дозе 55 мг/м2.
При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение препарата Таксотер® следует прекратить.
Коррекцию дозы капецитабина следует проводить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Если, несмотря на применение Г-КСФ, наблюдается эпизод фебрильной нейтропении, затяжная нейтропения или инфекция, связанная с нейтропенией, дозу Таксотера следует уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При развитии последующих эпизодов осложненной нейтропении дозу Таксотера следует снизить с 60 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении 4 степени дозу следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Проведение последующих циклов терапии Таксотером допустимо лишь при условии, что число нейтрофилов превысит 1500 клеток/мм3, а число тромбоцитов восстановится до уровня более 100 000 клеток/мм3. Лечение следует прекратить, если симптомы токсичности сохраняются.
Изменение рекомендуемых доз при наличии явлений желудочно-кишечной токсичности у пациентов, получающих Таксотер® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом:
| Токсичность | Коррекция дозы |
| Диарея 3 степени | Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: затем снизить дозу Таксотера на 20%. |
| Диарея 4 степени | Первый эпизод: снизить дозы Таксотера и 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: прекратить лечение. |
| Стоматит (мукозит) 3 степени | Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: исключить только 5-фторурацил из всех последующих циклов. Третий эпизод: снизить дозу Таксотера на 20%. |
| Стоматит (мукозит) 4 степени | Первый эпизод: исключить только 5-фторурацил из всех последующих циклов. Второй эпизод: снизить дозу Таксотера на 20%. |
Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила проводят в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств.
Пациентам с плоско-клеточным раком головы и шеи и осложненной нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропению, инфекцию) во всех последующих циклах лечения рекомендовано применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в 6-15 дни).
Пациенты с нарушением функции печени
На основании фармакокинетических данных, полученных при монотерапии Таксотера в дозе 100 мг/м2 у пациентов с повышением активности трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1.5 раза превышающим ВГН, и уровнем ЩФ, превышающим ВГН в 2.5 раза, рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. При повышенном уровне билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН), снижение дозы не рекомендовано; Таксотер® назначают только по строгим показаниям. В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка, для больных с АЛТ и/или АСТ, превышавшей ВГН в > 1.5 раза, в сочетании с уровнем ЩФ выше ВГН в > 2.5 раза и уровнем билирубина выше ВГН >1 раз - снижение дозы не рекомендовано, Таксотер® следует применять только по строгим показаниям. Данных о лечении больных с нарушением функции печени, лечившихся комбинацией доцетаксела по другим показаниям отсутствуют.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность Таксотера при назофарингеальной карциноме у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет ещё не установлена.
Не обосновано применение Таксотера в педиатрической популяции при таких показаниях как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, карцинома желудка и рак головы и шеи, не включая II и III типы менее дифференцированной назофарингеальной карциномы.
Пациенты пожилого возраста
Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальные указания по применению препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. При применении комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте старше 60 лет рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).
Правила приготовления и введения раствора
Таксотер® является противоопухолевым препаратом, поэтому, как и при применении других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов Таксотера. Рекомендуется пользоваться перчатками.
При контакте кожи с концентратом или инфузионным раствором Таксотера, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата или инфузионного раствора Таксотера на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.
Таксотер® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных ниже.
Не применять другие лекарственные препараты доцетаксела, состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), вместе с этим лекарственным препаратом (Таксотер® 20 мг/1 мл или Таксотер® 80 мг/4 мл, концентрат для раствора для инфузии, который состоит только из 1 флакона).
Таксотер® 20 мг/1 мл и Таксотер® 80 мг/4 мл, концентрат для раствора для инфузии не требует предварительного разбавления с помощью растворителя, он уже готов для добавления к инфузионному раствору.
Каждый флакон предназначается для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию.
Если флаконы хранятся замороженными, то перед использованием следует оставить необходимое количество упаковок концентрата для приготовления раствора для инфузии Таксотер® постоять в течение 5 мин при температуре ниже 25°С.
Для одного пациента может потребоваться более одного флакона концентрата для раствора для инфузии Таксотер®, чтобы получить необходимую дозу.
Соблюдая правила асептики, набрать необходимое количество концентрата для раствора для инфузии Таксотер®, используя калиброванный шприц.
Концентрация доцетаксела во флаконе Таксотер® 20 мг/1 мл и Таксотер® 80 мг/4 мл составляет 20 мг/мл.
Необходимый объем концентрата для раствора для инфузии Таксотер® следует ввести с помощью одной инъекции (одно впрыскивание) в 250 мл инфузионный мешок или инфузионную бутыль, содержащие либо 5% раствор глюкозы, либо 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инфузии.
Если требуется доза доцетаксела более 190 мг, то следует использовать резервуар для инфузии большей емкости, при этом концентрация доцетаксела не должна превышать 0.74 мг/мл.
Перемешать содержимое инфузионного мешка или инфузионной бутыли с помощью покачивающих движений рук.
После добавления в инфузионную емкость: разбавление (восстановление) следует проводить в асептических условиях, полученный инфузионный раствор следует использовать незамедлительно. Если он используется не сразу, то ответственность за сроки и условия хранения несет пользователь.
После добавления в инфузионную емкость согласно рекомендациям, раствор инфузии доцетаксела, если он хранится при температуре ниже 25°С, стабилен в течение 6 ч. Его следует использовать в течение 6 ч (включая 1 ч, необходимый для в/в инфузии).
Физическая и химическая стабильность инфузионного раствора в пользовании, приготовленного согласно рекомендациям, в инфузионных емкостях, изготовленных из материала, не содержащего ПВХ, сохраняется в течение 48 ч, если он хранится при температуре от 2° до 8°С.
Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться. Если появляются кристаллы, то раствор нельзя больше использовать, его нужно выбросить.
Подобно всем другим препаратам для парентерального применения, предварительно перед использованием инфузионный раствор Таксотер® следует подвергнуть визуальному контролю. Растворы, содержащие осадок, должны быть забракованы.
Любой неиспользованный препарат или остатки вещества следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.
Таксотер® нельзя применять при беременности, если нет четких показаний к его применению.
Данных о применении Таксотера у беременных женщин нет. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может оказывать тератогенное действие при введении беременным женщинам.
Женщинам детородного возраста, получающим Таксотер®, следует избегать беременности, а в случае беременности незамедлительно поставить в известность лечащего врача. Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.
Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Поэтому из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить на весь период лечения препаратом Таксотер®.
В экспериментальных исследованиях показано, что доцетаксел оказывает генотоксические эффекты и способен снизить фертильность у мужчин. Поэтому мужчинам, получающим Таксотер®, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка во время лечения и в последующие 6 месяцев и учесть возможность консервации спермы до лечения.
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности тяжелой степени.
При раке молочной железы и немелколкеточном раке легкого премедикация, заключающаяся в применении внутрь (если нет противопоказаний) ГКС, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела, может снизить частоту развития и степень задержки жидкости, а также выраженность реакций повышенной чувствительности.
При раке предстательной железы премедикация состоит из применения внутрь дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела.
Гематология
Нейтропения является самой частой побочной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, к 7 дню, а у предварительно интенсивно пролеченных пациентов - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение препаратом Таксотер® можно возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня ≥1500 клеток/мм3.
При тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии препаратом Таксотер® (и в последующие курсы лечения) рекомендуется снизить дозу, либо применять соответствующее симптоматическое лечение.
У пациентов, получавших комбинированное лечение Таксотером с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим TCF, следует проводить профилактику Г-КСФ для сведения к минимуму риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов, получающих терапию TCF.
У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАC), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда больным проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть у пациентов, которые получают адъювантную терапию ТАC по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими ТАC.
Реакции повышенной чувствительности
Пациенты подлежат строгому наблюдению по поводу реакций повышенной чувствительности, особенно во время 1 и 2 инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии Таксотера. Поэтому все средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма всегда должны быть наготове. В случае развития реакции повышенной чувствительности слабо выраженные симптомы (в т.ч. гиперемия, локализованные кожные реакции) не требуют отмены препарата. Тяжелые реакции (в т.ч. выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или эритема /генерализованная сыпь/) требуют немедленного прекращения введения препарата и проведения соответствующего лечения. Нельзя вновь подвергать лечению Таксотером пациентов, у которых имела место тяжелая реакция повышенной чувствительности.
Кожные реакции
Наблюдалась кожная эритема с отеком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). Были зарегистрированы тяжелые симптомы, такие как высыпания с последующей десквамацией, повлекшие за собой прерывание или отмену доцетаксела.
Задержка жидкости
Следует вести строгое наблюдение за пациентами с тяжелой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты, получающие доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) в 1.5 раза выше ВГН в сочетании с повышенным уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, подвержены большему риску развития тяжелых реакций повышенной чувствительности:
При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при значениях АЛТ и АСТ в 3.5 раза выше ВГН наряду с уровнем ЩФ в 6 раз выше ВГН нельзя рекомендовать коррекцию дозы препарата. Доцетаксел следует применять только по строгим показаниям.
Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка:
Данные о пациентах со сниженной функцией печени, получавших лечение Таксотером в составе комбинированной терапии по другим показаниям, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Данные о лечении Таксотером пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют.
Нервная система
При развитии тяжелой периферической нейротоксичности следует снизить дозу.
Сердечная токсичность
Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших Таксотер® в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть от умеренной до тяжелой степени и приводить к летальному исходу.
При планировании лечения Таксотером в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 мес) с целью выявления пациентов с возможным развитием нарушения сердечной деятельности. Следует учитывать рекомендации, приведенные в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.
Прочее
Независимо от пола пациенты должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима еще, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.
Дополнительные предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы
При осложненной нейтропении (в т.ч. пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы Таксотера.
Ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, высокая температура, диарея (с нейтропенией или без нее) могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Пациенты с такими симптомами подлежат обследованию и незамедлительному лечению.
Во время лечения и в последующий после него период следует наблюдать за симптомами застойной сердечной недостаточности. У пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, лечившихся по схеме ТАС риск развития застойной сердечной недостаточности был выше в течение первого года после лечения.
Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии и миелоидной лейкемии у пациентов, получающих Таксотер®, доксорубицин и циклофосфамид (TAC), следует контролировать гематологические показатели.
В связи с тем, что польза, отмеченная у пациентов с 4 и более пораженными лимфоузлами, не была статистически значимой по показателям безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, положительное соотношение пользы/риска для ТАС у таких пациентов не было полностью установлено во время итогового анализа.
Пациенты пожилого возраста
Данные о применении Таксотера в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов возрасте старше 70 лет ограничены. При применении TCF следует обеспечить строгое наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Вспомогательные вещества
Таксотер® 20 мг/1 мл и Таксотер® 80 мг/4 мл содержат 50 об.% этанола (алкоголь), т.е. до 0.395 г (0.5 мл) на флакон, эквивалентных 10 мл пива или 4 мл вина на флакон и до 1.58 г (2 мл) на флакон, эквивалентных 40 мл пива или 17 мл вина на флакон соответственно. Введение препарата вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом. Это следует учитывать при решении вопроса о возможности применении препарата у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов группы высокого риска, таких как больные с заболеваниями печени или с эпилепсией. Количество этанола, содержащееся в препарате, может влиять на действие других лекарственных средств.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований влияния доцетаксела на способности, необходимые для управления автотранспортом и механическим оборудованием не проводилось. Количество этанола, содержащееся в препарате, может снижать способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Сообщений о передозировке было немного.
Симптомы: возможно усиление побочных реакций, в первую очередь - угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность, мукозит.
Лечение: необходимо наблюдение в специализированном отделении и тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. После подтверждения передозировки следует как можно раньше назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии. Антидота к доцетакселу нет.
Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может измениться при одновременном применении препаратов, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментами CYP3A (и таким образом способных конкурентно подавлять этот фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с этими препаратами, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (> 95%). Данные исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми препаратами in vivo отсутствуют. In vitro лекарственные средства, характеризующиеся прочным связыванием с белками (в т.ч. эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат), не влияли на связывание доцетаксела с белками.
Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы.
Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида не изменялась при одновременном применении препаратов. Ограниченные данные единственного неконтролированного исследования указывают на взаимодействие между Таксотером и карбоплатином. При комбинированном применении с Таксотером клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем при монотерапии карбоплатином.
Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством изофермента CYP3A4; известно, что преднизон индуцирует изофермент CYP3A4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.
Сообщались клинические случаи, соответствующие увеличению токсичности доцетаксела при его комбинации с ритонавиром. Механизм, лежащий в основе данного взаимодействия заключается в ингибировании ритонавиром CYP3A4, основного изофермента, участвующего в метаболизме доцетаксела.
На основе экстраполяции из фармакокинетического исследования с кетоконазолом у 7 пациентов необходимо принять во внимание 50% снижение дозы доцетаксела, если пациентам требуется одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4, такого как азольные противогрибковые средства, ритонавир и некоторые макролиды (кларитромицин, телитромицин).
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C.
Приготовленный раствор стабилен при температуре ниже 25°C в течение 6 ч. Раствор должен быть использован в течение 6 ч (включая 1 ч на проведение в/в инфузии).
