Инструкция по применению ВЕСАНОИД (VESANOID)

Противоопухолевый препарат. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. В исследованиях in vitro показано, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных стволовых клеток гемопоэза, в т.ч. на культурах клеток миелолейкоза человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты.

Всасывание

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание сильно колеблется как у разных больных, так и у одного и того же больного.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается. После однократного приема препарата в дозе 40 мг концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 ч. При многократном приеме кумуляции препарата не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Метаболизм

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов.

При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после приема внутрь.

Основным путем элиминации (60%) является выведение почками в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Они имеют более продолжительный T_1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулировать. Средний T_1/2 составляет 0.7 ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Особенности фармакокинетики и необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовались.

• индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB-AML-M3) у ранее нелеченных больных, а также у больных с рецидивами после стандартной химиотерапии (включающей антрациклин и цитозин-арабинозид или их аналоги) или при неэффективности любой химиотерапии. Сочетание стандартной химиотерапии с транс-ретиноевой кислотой повышает показатели общей выживаемости, снижает риск рецидива по сравнению с химиотерапией

Препарат назначают внутрь в суточной дозе 45 мг/м² поверхности тела в 2 приема (для взрослых - примерно 8 капсул). Для детей и подростков в возрасте до 18 лет рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления (в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).

Лечение следует продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, два курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при присоединении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации в отношении больных с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м² у данной категории пациентов.

Рекомендуется принимать препарат во время еды или сразу после приема пищи, т.к. известно, что биодоступность ретиноидов повышается в присутствии пищи.

Решение о продолжении лечения или прерывании принимает лечащий врач, оценивая соотношение преимуществ от терапии и тяжести побочных реакций.

При лечении препаратом в рекомендованных дозах наиболее часто отмечались симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Дерматологические реакции:

• нечасто - сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция;
• редко – синдром Свита, узловатая эритема;
• возможно - васкулит, главным образом с вовлечением кожи.

Со стороны слизистых оболочек:

• хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта с признаками воспаления или без;
• редко – образование язв на слизистой оболочке половых органов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

• головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств:

• нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы:

• боли в костях, боли в грудной клетке;
• редко - миозит.

Со стороны пищеварительной системы:

• тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Со стороны обмена веществ:

• повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови;
• в отдельных случаях - гиперкальциемия.

Со стороны дыхательной системы:

• плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• нарушения ритма, приливы, отеки, тромбоз (артериальный и венозный) любой локализации, приводящий к ишемическому инсульту, инфаркту миокарда или (нечасто) почки.

Со стороны системы кроветворения:

• редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клиническими симптомами гипергистаминемии или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом острого промиелоцитарного лейкоза с базофильной дифференциацией.

"Синдром ретиноевой кислоты" при остром промиелоцитарном лейкозе:

• редко - лихорадка, одышка, острый респираторный дистресс-синдром, легочные инфильтраты, артериальная гипотензия, плевральный и перикардиальный выпот, отеки, увеличение массы тела, печеночная, почечная и полиорганная недостаточность, гиперлейкоцитоз вплоть до летального исхода.

• беременность;
• грудное вскармливание;
• одновременный прием витамина А;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Третиноин оказывает тератогенный эффект. Поэтому препарат противопоказан женщинам, которые уже беременны, тем, которые могут оказаться беременными в течение первого месяца лечения или в течение одного месяца после окончания лечения. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает третиноин, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяется каждое из следующих условий:

• больная информирована врачами об опасности возникновения беременности во время и в течение 1 мес после лечения третиноином;
• больная желает применять обязательные меры контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения;
• во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1 мес после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в I триместре беременности.

Если начата терапия Весаноидом, грудное вскармливание следует прекратить.

Из-за отсутствия достаточной информации в отношении больных с печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м² у данной категории пациентов.

У пациентов с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

• немедленное начало лечения, если в момент установления диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии Весаноидом и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000/мкл;
• подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000/мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥ 6000/мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000/мкл - на 7-10 дни лечения, ≥15 000/мкл - на 11-28 дни лечения.
• при возникновении самых ранних признаков синдрома ретиноевой кислоты необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования синдрома);
• при умеренном и тяжелом течении синдрома ретиноевой кислоты необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Весаноид должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.

В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.

Использование в педиатрии

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При лечении Весаноидом способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами может быть нарушена, особенно, если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Симптомы:

• клиническая картина, характерная для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, симптомы со стороны кожи и слизистых).

Лечение неспецифическое, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с Весаноидом нет.

Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином, дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.

У пациентов, одновременно получающих Весаноид и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.

Полностью транс-ретиноевая кислота может стать причиной повышения внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга). Одновременный прием других препаратов, с подобным побочным действием, таких как тетрациклины, может повышать риск развития такого состояния. Эти препараты не следует назначать одновременно с Весаноидом.

Как и другие ретиноиды, Весаноид не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

На фоне применения Весаноида возможно уменьшение эффективности пероральных контрацептивов на основе прогестагенов (в форме мини-пили).

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Флаконы следует хранить плотно закрытыми.