Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

КСАРЕЛТО® (XARELTO) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекПротивопоказан при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 14, 28, 98 или 100 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019006 от 07.06.2012 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "20" и треугольником на одной стороне, и фирменным байеровским крестом - на другой.

1 таб.
ривароксабан (микронизированный) 20 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки: железа оксид красный (E172), гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (E171).

14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 15 мг: 14, 28, 42, 98 или 100 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019005 от 07.06.2012 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "15" и треугольником на одной стороне, и фирменным байеровским крестом - на другой.

1 таб.
ривароксабан (микронизированный) 15 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки: железа оксид красный (E172), гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (E171).

14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата КСАРЕЛТО® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Ксарелто® – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному "взрывоподобному" образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор "Неопластин"®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени, определяемого с помощью реагента "Неопластин"® через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта), варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг 1 раз/сут, соответственно.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании реагента "Неопластин"® через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг/сут и от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней степени на фоне приема дозы 15 мг 1 раз/сут.

Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения препаратом Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения получали Ксарелто® для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца. Лечение Ксарелто® статистически значимо снизило общую частоту инсультов и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС. Также снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть.

Массивные и клинически значимые нетяжелые кровотечения наблюдались в 14.9% случаев в год. Наблюдалось статистически значимое снижение частоты внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений.

Лечение острого ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в первоначальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторного ТГВ и ТЭЛА.

Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев. Ксарелто® показал эффективность в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной ТЭЛА, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев установлена эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной ТЭЛА, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Ривароксабан быстро всасывается. Cmax достигаются через 2-4 ч после приема препарата. Абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или Сmax ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг. При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd - cредний, Vssсоставляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный Т1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пожилых пациентов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Слишком низкая или избыточная масса тела (<50 кг и >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией по шкале Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на тяжелое заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по КК.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 80-50 мл/мин), среднетяжелой (КК <50-30 мл/мин) или тяжелой степени (КК <30-15 мл/мин.) наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме, соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, среднетяжелой и тяжелой степени общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1.3, 2.2 и 2.4 раза.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с КК 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Показания к применению

— профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;

— лечение ТГВ и ТЭЛА;

— профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА.

Режим дозирования

Препарат Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать внутрь во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки необходимо незамедлительно ввести энтеральное питание.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут, ежедневно.

Для пациентов с почечной недостаточностью среденей степени (КК <50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг 1 раз/сут, ежедневно.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной тромбоэмболии.

Если прием очередной дозы пропущен, пациенту следует немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная начальная доза препарата составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто® 20 мг 1 раз/сут для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ или ТЭЛА.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии.

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если при применении препарата в дозе 15 мг 2 раза/сут прием очередной дозы пропущен, пациенту следует немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таб. Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза/сут в соответствии с рекомендованным режимом.

Если при применении препарата в дозе 20 мг прием препарата пропущен, пациенту следует немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг 1 раз/сут в соответствии с рекомендованным режимом.

Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг/сут в течение первых 3 недель лечения.

В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг.

Дозирование у пациентов особых групп

Пациенты с нарушениями функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК ≤80-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК <50-30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с КК <15 мл/мин.

У пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК ≤80-50 мл/мин) или почечной недостаточностью средней степени (КК <50-30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с КК <15 мл/мин.

Изменение терапии

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

При МНО ≤3 лечение АВК следует прекратить и начать лечение препаратом Ксарелто®.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

При МНО ≤2.5 лечение АВК следует прекратить и начать лечение препаратом Ксарелто®.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто® на АВК следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 ч после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®.

Достоверное определение МНО можно проводить через 24 ч после прекращения применения Ксарелто® и приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.

Побочное действие

Безопасность Ксарелто® при применении в дозе 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг 1 раз/сут в период до 21 месяца была оценена у 4556 пациентов.

Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получивших не менее одной дозы либо 2.5 мг Ксарелто® (2 раза/сут) либо 5 мг Ксарелто® (2 раза/сут) в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом или тиклопидином.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

Часто (от ≥1/100 до <1/10): анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву), кровоточивость десен, боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение); лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению); кровоизлияния после проведенных процедур (в т.ч. послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек; повышение активности трансаминаз; боли в конечностях*; головокружение, головная боль; кровотечение из урогенитального тракта (в т.ч. гематурия и меноррагия**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение концентрации креатинина, мочевины)*; носовое кровотечение, кровохарканье; зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; артериальная гипотензия, гематома.

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100): тромбоцитемия (в т.ч. повышенное содержание тромбоцитов)*; тахикардия; сухость во рту; плохое самочувствие, в т.ч. недомогание; нарушение функции печени; аллергические реакции, аллергический дерматит; выделения из раны*; повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ*, ЛДГ*, липазы*, амилазы*, повышение уровня ГГТ*; гемартроз; внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок; крапивница; ангионевротический отек, аллергический отек (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).

Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000): локальные отеки*; желтуха; сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась у пациентов с острым коронарным синдромом при проведении профилактического лечения, после чрезкожных интервенционных вмешательств); повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении АЛТ или без него); кровоизлияние в мышцы.

* регистрировались после больших ортопедических операций.

** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин <55 лет.

Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Противопоказания к применению

— острое кровотечение с клиническими проявлениями (например, внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение);

— заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены);

— повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у женщин при беременности не установлена. Применение препарата Ксарелто® противопоказано при беременности.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у женщин в период лактации (грудного вскармливания) не установлена. С учетом этого, Ксарелто® можно применять только после прекращения кормления грудью.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксарелто®.

Применение при нарушениях функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Применение при нарушениях функции почек

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (КК < 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

У пациентов с целью лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии

При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (КК < 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (КК < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с КК <15 мл/мин.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Применение у детей

Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

Особые указания

Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром), являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4 , оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с нарушением функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК <50-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с КК <15-30 мл/мин.

Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с КК <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в виде кровотечений.

Риск кровотечения

Ксарелто®, также как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч., если присутствуют:

— врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;

— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

— язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе;

— недавно перенесенная язва ЖКТ;

— сосудистая ретинопатия;

— недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

— сосудистые заболевания головного и спинного мозга;

— недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;

— бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто® пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства).

Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни ЖКТ, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать место кровотечения.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.

ТГВ и ТЭЛА: гемодинамически нестабильные пациенты с легочной эмболией, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА, которые являются гемодинамически нестабильными или могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при данных клинических случаях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, пациенты, применяющие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или множественной эпидуральной или спинальной пункции.

Необходимо проводить регулярный мониторинг состояния пациента для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врачу следует учитывать соотношение польза/риск, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым назначена антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Эпидуральный катетер следует удалять не ранее чем через 18 ч после последнего приема препарата Ксарелто®.

Ксарелто® следует принимать не ранее чем через 6 ч после удаления катетера.

В случае травматичной пункции прием Ксарелто® должен быть отложен на 24 ч.

Несовместимость

Неизвестна.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто®.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

Передозировка

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. T1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (г-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Опыт применения транексамовой кислоты ограничен, а опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®, нет.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессина у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Одновременное применение Ксарелто® и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax считается клинически незначимым.

Одновременное применение Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и Ксарелто® (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® в дозе 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После одновременного применения Ксарелто® в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто®.

При необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто®, определение МНО может быть использовано по Ctrough (остаточная концентрация) ривароксабана (через 24 ч последнего приема Ксарелто®).

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и Ксарелто® не обнаружено.

Таблетки Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.