Мы сейчас живем в эпоху полипрагмазии, лекарств много, они относительно доступны, производители постоянно расширяют показания к уже существующим препаратам и увеличивают дозировки, а клинические рекомендации при длительных хронических заболеваниях уже сами по себе содержат назначение большого количества лекарств. Все бы было хорошо, если бы лекарства были как «золотая пуля», летели четко в мишень и ни с кем не взаимодействовали, но, к нашему глубокому сожалению, все это не так.
Взаимодействия лекарств - одна из самых сложных и актуальных проблем современной фармакологии. Лекарства взаимодействуют между собой на различных уровнях и по различным механизмам – это и антагонизм (уменьшение или нивелирование эффектов одного из препаратов), и синергизм (увеличение эффекта одного из препаратов). Взаимодействия могут быть терапевтически целесообразными (например, применение ингибиторов протонной помпы для профилактики гастротоксичности НПВС) и терапевтически нецелесообразными (увеличивают побочные эффекты и ослабляющие основной эффект препаратов). Помимо прочего есть фармацевтическое взаимодействие, классическим примером которого служат витамины группы В, которые нужно разносить во времени из-за их фармацевтической несовместимости; взаимодействия на этапе всасывания (например, многие лекарства нельзя применять совместно с антацидами, так как скорость всасывания значительно снизится, а значит, мы не достигнем нужного терапевтического эффекта); взаимодействия на этапе распределения (вытеснение одних лекарств из связи с белками крови другими, в результате чего повышается их концентрация и увеличивается количество побочных реакций) и взаимодействия на этапе метаболизма и элиминации – вот о них мы поговорим более подробно.
Основное место в метаболизме лекарственных препаратов занимает печень и ее структурная единица гепатоцит, который содержит множество ферментов на митохондриях и на мембранах шероховатого и гладкого эндоплазматических ретикулумов. Для метаболизма лекарств наиболее важны ферменты расположенные на гладком ретикуруме (ГЭР).
Главной составной частью этой ферментативной системы является цитохром Р450, который существует в нескольких типах. Они отличаются субстратной специфичностью и наиболее важными для лекарственного метаболизма считаются CYP2A1, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, имеются генетические различия в ферментативной системе (н-р, CYP2D6), приводящие к тому, что метаболизм лекарств у разных людей происходит по-разному (быстрее или, наоборот, медленнее).
ГЭР по-разному реагирует на вводимые в организм вещества. Так длительное применение какого-то лекарственного препарата (фенобарбитал здесь очень показателен) может привести к его разрастанию и, как следствие, увеличится количество ферментов на его поверхности и такая индукция ферментов затрагивает все ферменты на ГЭР, а не только к тому лекарству, которое эту «гипертрофию» вызвало. В результате ускоряется биотрансформация самого «препарата-виновника», а также других лекарственных веществ, которые выводятся из организма с повышенной скоростью, а значит, укорачивается время максимальной концентрации лекарства в крови и снижается (если совсем не исчезает) терапевтический эффект. Этот процесс протекает в печени несколько дней, повышая метаболизм в 2 – 3 раза и заканчивается после отмены препарата. Получается, что пациента-то мы лечим, а вылечить не можем, думаем, что препарат плохой или с диагнозом ошиблись, начинаем новый поиск, не помня о том, что здесь может быть лекарственное взаимодействие.
Вернемся к цитохромам. Цитохромы (CYP) – это ферменты с очень широкой специфичностью, один и тот же фермент может преобразовывать совершенно разные препараты с совершенно непохожей химической структурой, т.е. непохожие друг на друга совершенно. После взаимодействия лекарства с CYP могут возникать клинически значимые последствия, такие как ускорение метаболизма (и мы теряем лечебный эффект). Рассмотрим это более подробно.
Различают лекарства-субстраты (лекарства, которые преобразует CYP) и ингибиторы (медленно разлагающиеся ЛВ с высоким сродством к CYP, которые препятствуют распаду субстрата). Выше уже было сказано выше, отдельные лекарств, индукторы, могут вызывать разрастание ГЭР, увеличение количества CYP и, как следствие, ускорение распада лекарств.
|
Индукторы |
Цитохром |
Субстраты |
Ингибиторы |
|
Барбекю, табачный дым, омепразол |
CYP1A2 |
Клозапин, эстрадиол, галоперидол, теофиллин |
Фторхинолоны |
|
Фенобарбитал, рифампицин |
CYP2C9 |
Ибупрофен, лозартан |
Изониазид, верапамил |
|
CYP2D6 |
Карведилол, метопролол, трициклические антидепрессанты, нейролептики, СИОЗС, кодеин |
Хинидин, флуоксетин |
|
|
Рифампицин, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, зверобой |
CYP3A4 |
Циклоспорин А, нифедипин, верапамил, статины, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, галоперидол |
ВИЧ-инфекция, пролеченная ингибиторами протеаз, амиодарон, макролиды, противогрибковы препараты на основе азосоединение (азолы), грейпфрутовый сок) |
Как видно из таблицы, препараты используются в нашей ежедневной практике. И как часто мы задумываемся об их возможных взаимодействиях с участием цитохромов?
Для того, чтобы понять, как это работает, рассмотрим пример, взятый из «Наглядной фармакологии» Люльмана и соавт, потому что лучше и нагляднее не напишешь. Итак, у нас имеется гипотетический пациент с пересаженным органом (почка или сердце), который получает иммуносупрессор Циклоспорин А для предотвращения отторжения. Допустим, ему решили назначить по какой-либо причине рифампицин (который является индуктором CYP3A4) или он сам надумал (или подсказали «добрые люди») «попить» препарат на основе зверобоя (иммунитет укрепить, ведь травки это безвредно и натурально, особенно после такого события). В результате подобных действий выработка CYP3A4 может сильно возрасти и привести к падению концентрации Циклоспорина А ниже терапевтического уровня, в результате мы получим отторжение трансплантированного органа.
Субстраты для CYP3A4 такого действия не оказывают.
CYP-ингибиторы наоборот увеличивают в плазме концентрацию субстратов CYP-ферментов, в результате чего возрастает опасность нежелательных токсических эффектов. Например, именно таким образом итраконазол может увеличить нефротоксичность циклоспорина.
Кроме того, стоит помнить, что цитохромы, кроме печени имеются также в кишечной стенке и, например, грейпфрутовый сок тормозит действие CYP3A4-оксидазы в кишечной стенке, в результате концентрация принимаемого вещества может возрасти и достигнуть токсического уровня.
И чем дальше мы будем вникать в эти вопросы, тем больше и больше информации на нас будет валиться. Как все это запомнить? Где всю информацию найти? Как это использовать, особенно на амбулаторном приеме, когда на одного пациента выделены буквально минуты?
Как говорил перед экзаменом один профессор: «Не надо помнить все (тем более это не возможно), надо знать где подглядеть!» Вот такую подглядывалку, или если хотите, шпаргалку, предлагает для нашей работы Vidal в виде программы Vidal++, где выложены все известные на данный момент взаимодействия лекарств. Работать с программой очень просто, достаточно собрать лист назначений Вашего пациента и нажать кнопку «проверить взаимодействие» и Вы получите всю нужную информацию. Помимо прочего данная программа дает возможность спрогнозировать возможную аллергическую реакцию, если известен аллергологический анамнез и получить еще множество полезной информации.
Повторюсь еще раз, взаимодействие лекарств – это сложнейшая проблема и наша задача их спрогнозировать, использовать, если они полезны и предупредить, если они опасны. Ведь часто бывает так, что изменившаяся симптоматика или ухудшение состояния нашего пациента связаны не с присоединившимся или проявившимся новым заболеванием, а с результатом взаимодействия, которое надо выявить и нивилировать.
Врач – клинический фармаколог Трубачева Е.С.
