таб. 5 мг: 28 или 84 шт.Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ES5" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| улипристала ацетат | 5 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
Синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.
Эндометрий
Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередная менструация, а следующая не наступает до прекращения лечения. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с модулятором рецепторов прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.
Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется более 3 мес после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
Лейомиома
Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.
Гипофиз
При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.
При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 мес лечения.
Всасывание
После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема Cmax 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC0-∞ составляет 61.3±31.7 нг×ч/мл и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема Cmax составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC0-∞ - 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл, соответственно. Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45%, удлинению времени достижения Cmax (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и 25% повышению AUC0-∞, по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.
Распределение
Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.
Улипристал и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0.74±0.32 для улипристала ацетата.
Метаболизм
Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит с участием изофермента CYP3A4. Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его действия.
Выведение
Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования улипристала ацетата не проводились. Из-за CYP-опосредованного метаболизма нарушение функции печени приводит к увеличению выведения улипристала ацетата из организма.
Назначают внутрь по 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут независимо от приема пищи. Продолжительность лечения - не более 3 месяцев.
Допускается однократное повторное проведение 3-месячного курса терапии. Повторный курс лечения следует начинать как можно раньше во время второго менструального цикла после окончания первого курса терапии.
Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.
Отсутствуют данные по безопасности длительных курсов терапии, поэтому длительность лечения не должна превышать 2 курсов продолжительностью по 3 мес.
В случае пропуска дозы следует принять таблетку препарата Эсмия® как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная доза не принимается, и следует возобновить обычный режим приема.
У пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней тяжести коррекции дозы не требуется.
У пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется.
Препарат Эсмия® противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Фертильность
У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени.
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность.
Почечная недостаточность
Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. специальные исследования не проводились.
Печеночная недостаточность
Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.
Бронхиальная астма
Не рекомендуется применение препарата при тяжелой форме бронхиальной астмы, не поддающейся коррекции пероральными ГКС.
Сопутствующая терапия
Не рекомендуется одновременное применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, верапамила, грейпфрутового сока) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).
Не рекомендуется одновременное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, препаратов зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира (при длительном применении)).
Изменения эндометрия
Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется дольше 3 мес после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Рекомендуется проводить не более 2 курсов терапии. Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 мес, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий на фоне более длительной терапии неизвестен.
Кровотечение
Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, т.к. на фоне его применения отмечалось легкое головокружение.
Данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.
Симптомы:
Лечение: проведение симптоматической терапии.
Гормональные контрацептивы
Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении рецепторов прогестерона.
Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестаген-содержащих таблеток, гестаген-рилизинг систем (внутриматочные спирали с выделением гестагенов)) или комбинированных пероральных контрацептивов и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям.
Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на рецепторы прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены; прием этих препаратов следует начинать спустя 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом. У большинства женщин, получавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция, в связи с чем рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели Cmax и AUC улипристала ацетата увеличивались в 1.2 и 2.9 раза соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1.5 раза, в то время как Cmax активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 раз/сут, в течение 7 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей Cmax и AUC улипристала ацетата в 2 и 5.9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2.4 раза при снижении его Cmax (изменение в 0.53 раза).
На фоне одновременного применения улипристала ацетата со слабыми ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется. Одновременное применение улипристала ацетата с ингибиторами CYP3А4 средней и высокой мощности не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4
На фоне применения мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 раза/сут, 9 дней) у здоровых женщин-добровльцев отмечалось выраженное снижение показателей Cmax и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90%. Также отмечалось снижение Т1/2 улипристала в 2.2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, примидон, препараты зверобоя продырявленного, эфавиренз, невирапин, ритонавир (при длительном применении)) не рекомендуется.
Препараты, влияющие на рН желудочного содержимого
Применение улипристала ацетата (10 мг/сут) вместе с ингибитором протоновой помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней Cmax на 65%, удлинению Tmax (от медианы 0.75 ч до 1 ч) и увеличению средней AUC на 13%. Применение препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, совместно с улипристала ацетатом (10 мг) не является клинически значимым.
Субстраты Р-гликопротеина
В клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке ЖКТ может действовать как ингибитор P-гликопротеина. Одновременное применение улипристала ацетата и субстратов P-гликопротеина не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействия. Данные in vivo свидетельствуют о том, что прием улипристала (10 мг) за 1.5 ч до приема субстрата Р-гликопротеина фексофенадина (60 мг) не оказывает клнически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1.5 ч между приемом улипристала и субстратов Р-гликопротеина (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).
